作者：seacat

6月30日，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)，賽沃替尼聯(lián)合奧希替尼用于治療表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）基因突變陽(yáng)性經(jīng)EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療后進(jìn)展的伴MET擴(kuò)增的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。

值得注意的是，賽沃替尼這個(gè)新獲批適應(yīng)癥可以趕得上2025年醫(yī)保目錄談判申報(bào)，如果一切順利，該新適應(yīng)癥明年就能醫(yī)保報(bào)銷。根據(jù)ASCO 2025報(bào)道的數(shù)據(jù)，賽沃替尼聯(lián)合奧希替尼治療EGFR-TKI經(jīng)治患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）達(dá)8.2個(gè)月，相比化療延長(zhǎng)3.7個(gè)月。

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MET基因擴(kuò)增是重要的耐藥變異

MET異常（擴(kuò)增/過(guò)表達(dá)）是EGFR-TKI治療后疾病進(jìn)展的重要機(jī)制之一，屬于非EGFR依賴性機(jī)制，其中MET擴(kuò)增占比可達(dá)20%-24%，MET過(guò)表達(dá)占比可達(dá)30.4%-37.0%。

MET擴(kuò)增是指MET基因復(fù)制產(chǎn)生的拷貝增加了而且其他基因沒(méi)有同步增加。MET基因擴(kuò)增有時(shí)會(huì)導(dǎo)致其編碼的細(xì)胞膜上的蛋白質(zhì)受體c-Met表達(dá)增多，這就是c-Met過(guò)表達(dá)。但是MET擴(kuò)增不是必然導(dǎo)致c-Met過(guò)表達(dá)。MET擴(kuò)增檢測(cè)的金標(biāo)準(zhǔn)是FISH檢測(cè)，需要用到腫瘤組織樣本，如果無(wú)法獲取足夠多的腫瘤組織樣本進(jìn)行FISH檢測(cè)，那么小量組織樣本或血液樣本進(jìn)行NGS檢測(cè)MET基因拷貝數(shù)（GCN）也可以，但需要注意血液樣本對(duì)MET擴(kuò)增檢測(cè)的靈敏度較低。c-Met則通過(guò)免疫組化（IHC）檢測(cè)，需要用腫瘤組織樣本。

圖片來(lái)源：攝圖網(wǎng)

目前MET擴(kuò)增缺乏一致認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)，不同研究采取的標(biāo)準(zhǔn)都會(huì)有差異。賽沃替尼聯(lián)合奧希替尼的SACHI研究采取的MET擴(kuò)增標(biāo)準(zhǔn)是：1/2代EGFR- TKI耐藥且T790M陰性患者為MET GCN≥5或 FISH MET/CEP7≥2；3代EGFR- TKI耐藥患者為MET GCN≥10。NMPA批準(zhǔn)賽沃替尼聯(lián)合奧希替尼適應(yīng)癥正是基于SACHI研究的結(jié)果。

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1/2/3代EGFR-TKI耐藥均有獲益

SACHI研究是一項(xiàng)在中國(guó)開(kāi)展的Ⅲ期、開(kāi)放標(biāo)簽、隨機(jī)對(duì)照、多中心臨床研究（在68家中心開(kāi)展），旨在評(píng)估MET抑制劑賽沃替尼聯(lián)合奧希替尼，對(duì)比含鉑雙藥化療，在EGFR突變NSCLC經(jīng)EGFR-TKI治療進(jìn)展后伴MET擴(kuò)增患者中的療效與安全性。EGFR-TKI經(jīng)治包括1/2代EGFR -TKI耐藥且T790M陰性患者和3代EGFR -TKI耐藥患者。

圖一 SACHI研究設(shè)計(jì)

研究納入賽沃替尼+奧希替尼組106例患者，化療組105例患者，研究允許跨組治療，即化療組患者耐藥后可選擇賽沃替尼+奧希替尼治療。

研究結(jié)果顯示，在意向治療人群（ITT）中，賽沃替尼+奧希替尼組的客觀緩解率ORR為58%，化療組為34%，疾病控制率（DCR）分別為89%和67%，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）分別為8.4個(gè)月和3.2個(gè)月，提示賽沃替尼+奧希替尼能讓更多患者腫瘤縮小，緩解時(shí)間也更持久。

圖二 腫瘤變化瀑布圖，Savo-Osi為賽沃替尼+奧希替尼，Chemo為化療

在ITT人群中，賽沃替尼+奧希替尼組的中位PFS為8.2個(gè)月，化療組為4.5個(gè)月（HR=0.34；95%CI 0.23-0.49），具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異。

在1/2代EGFR-TKI耐藥患者中，賽沃替尼+奧希替尼組經(jīng)研究者評(píng)估的中位PFS為9.8個(gè)月，相較化療組的5.4個(gè)月，延長(zhǎng)4.4個(gè)月，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低66%（HR=0.34；95%CI 0.21-0.56），具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異。

在3代EGFR-TKI耐藥患者中，賽沃替尼+奧希替尼組經(jīng)研究者評(píng)估的中位PFS為6.9個(gè)月，化療組為3.0個(gè)月（HR=0.32；95%CI 0.18-0.57；P＜0.0001），同樣具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異。

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腦轉(zhuǎn)移患者同樣獲益

對(duì)于基線存在腦轉(zhuǎn)移的患者，賽沃替尼+奧希替尼組的中位PFS為6.9個(gè)月，化療組為4.7個(gè)月（HR=0.40；95%CI 0.23-0.71）；在無(wú)腦轉(zhuǎn)移患者中，聯(lián)合組中位PFS為9.6個(gè)月，化療組為4.2個(gè)月（HR=0.30；95%CI 0.18-0.48）。這些結(jié)果表明，無(wú)論患者基線時(shí)是否存在腦轉(zhuǎn)移，賽沃替尼聯(lián)合奧希替尼方案均較化療帶來(lái)PFS獲益。

圖三 PFS曲線，左邊為基線腦轉(zhuǎn)移患者，右邊為無(wú)腦轉(zhuǎn)移患者，紅色為賽沃替尼+奧希替尼組，灰色為化療組

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總生存期有獲益趨勢(shì)

截至本次中期分析，總生存期（OS）數(shù)據(jù)尚未成熟（成熟度40%），賽沃替尼+奧希替尼組和化療組的中位OS分別為22.9個(gè)月和17.7個(gè)月（HR=0.84；95%CI 0.55-1.29）。值得注意的是化療組有55例（52%）患者在疾病進(jìn)展后接受了后續(xù)MET抑制劑治療（45例患者交叉至賽沃替尼+奧希替尼組治療，10例患者接受其他MET抑制劑治療）。

跨組治療會(huì)稀釋賽沃替尼+奧希替尼組的OS獲益，所以最終OS上賽沃替尼+奧希替尼的獲益可能沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。但是我們需要注意，先用賽沃替尼+奧希替尼還是比化療有優(yōu)勢(shì)，因?yàn)榛熃M有一部分患者可能因?yàn)槟退幒笱杆龠M(jìn)展或身體狀況惡化而無(wú)法接受后續(xù)治療。

圖四 OS曲線，紅色為賽沃替尼+奧希替尼組，灰色為化療組，兩組曲線沒(méi)有明顯分開(kāi)

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需要注意賽沃替尼引起的

外周水腫和肝功能異常

在安全性方面，賽沃替尼+奧希替尼組的耐受性總體良好，未觀察到新的安全風(fēng)險(xiǎn)。賽沃替尼聯(lián)合奧希替尼組和化療組≥3級(jí)治療期間不良事件（TEAE）發(fā)生率均為57%，兩組的治療相關(guān)不良事件（TRAE）導(dǎo)致停藥的比例分別為6%和8%。

賽沃替尼聯(lián)合奧希替尼組常見(jiàn)的不良事件（AE）為白細(xì)胞減少癥、惡心與嘔吐等。此外需要注意外周水腫，這是MET抑制劑共同的不良事件，而賽沃替尼則需要注意肝功能異常。

圖五 安全性匯總 總體上看賽沃替尼+奧希替尼的耐受性和化療差不多

總結(jié)，SACHI研究結(jié)果證實(shí)，對(duì)于EGFR突變NSCLC經(jīng)EGFR-TKI治療進(jìn)展后伴MET擴(kuò)增患者，賽沃替尼聯(lián)合奧希替尼可改善PFS。安全性方面，賽沃替尼聯(lián)合奧希替尼的不良反應(yīng)譜和化療存在一定差異，停藥率、嚴(yán)重不良事件發(fā)生率和化療差不多，沒(méi)有很大的優(yōu)勢(shì)，但是賽沃替尼聯(lián)合奧希替尼療效更好，也值了。

參考文獻(xiàn)

1、 https://www.astrazeneca.com.cn/zh/media/press-releases/2025/06-30-01.html

2、 Lu S, Wang J, Yang N, et al. Savolitinib (Savo) combined with osimertinib (osi) versus chemotherapy (chemo) in EGFR-mutant (EGFRm) and MET-amplification (METamp) advanced NSCLC after disease progression (PD) on EGFR tyrosine kinase inhibitor (TKI): Results from a randomized phase 3 SACHI study. 2025 ASCO. LBA8505.