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2025年6月30日，四川農業大學動物營養所卓勇教授，吳德教授，李明洲教授以及南昌大學羅婷教授在Cell Reports發表：Maternal obesity impairs fetal brown adipogenesis by attenuating fetal FGF21 signaling，揭示了母體肥胖通過減弱胎兒FGF21信號傳導，損害胎兒棕色脂肪生成。

在哺乳動物中，母體肥胖通常會損害胎兒棕色脂肪組織（BAT）的形成增加其成年后患代謝性疾病的風險。然而，這一現象背后的機制尚不明確。作者通過單細胞核轉錄組分析發現，來自肥胖母體的胎兒肩胛間棕色脂肪組織（iBAT）中細胞異質性發生了動態變化導致其后代的產熱能力受損。肥胖母體表現出升高的循環成纖維細胞生長因子21（FGF21）水平，而由于胎盤轉運減少，其胎兒體內的循環FGF21水平卻較低。母體來源的FGF21在妊娠晚期顯著升高是胎兒FGF21的主要來源，在調控胎兒棕色脂肪生成過程中發揮了關鍵作用，并可能預防后代出現代謝功能障礙。此外，由于母體肥胖導致的胎兒宮內iBAT發育受損，可以通過出生后補充FGF21得到緩解。本研究表明，FGF21信號通路是應對母體肥胖引起的胎兒BAT發育障礙的一個有前景的干預靶點。

圖一 母體肥胖損害胎兒棕色脂肪組織的生成及出生后的產熱功能

棕色脂肪細胞前體對于出生前后BAT的生成至關重要。為了研究母體肥胖對后代BAT發育的影響，作者從妊娠第18.5天的胎兒肩胛間棕色脂肪組織中分離了基質血管成分（SVFs）并使用PDGFRα+標記對棕色前體細胞進行了分選，這些胎兒分別來自對照組（母體喂食正常飼料）和肥胖組（母體喂食高脂飼料）。觀察到肥胖母體所生胎兒的棕色前體細胞數量減少，并且這些細胞的分化效率也降低，表明其肩胛間棕色脂肪組織的生成受到損害。通過單細胞核轉錄組分析，作者比較了肥胖與對照母體所生胎兒肩胛間棕色脂肪組織中的細胞群體變化。共檢測了超過12萬個細胞核，結果顯示存在11種主要細胞類型，其中棕色脂肪細胞最為豐富。在對照組中棕色脂肪細胞表現出更強的分化潛力，而在肥胖組中這種潛力下降，說明肥胖胎兒的分化能力受損。這種分化障礙會對棕色脂肪細胞的產熱功能產生負面影響。還發現Ucp1是促進棕色脂肪細胞產熱的關鍵基因在肥胖組中顯著下調。這些結果表明，母體肥胖會阻礙后代棕色脂肪細胞的分化，可能削弱其產熱能力。接下來研究了宮內肩胛間棕色脂肪組織發育不良是否會導致肥胖母體后代出生后的產熱功能缺陷。來自肥胖母體的新生鼠（出生后3.5天）體溫較低，表明其肩胛間棕色脂肪組織的產熱能力下降。通常情況下，產熱能力下降會伴隨腹股溝白色脂肪組織質量的增加。斷奶時，無論是雄性還是雌性后代，肥胖母體所生仔鼠的腹股溝白色脂肪質量均高于對照組。此外，在兩種性別中，對照組后代的肩胛間棕色脂肪組織顯示出更強的產熱活性，表現為產熱相關標志物在mRNA和蛋白水平上都更高。綜上所述，母體肥胖會導致胎兒肩胛間棕色脂肪組織生成缺陷，這可能是導致后代出生后產熱功能障礙的重要原因。

圖二 妊娠期間母體FGF21的缺失導致成年后棕色脂肪組織產熱功能的損害

為了研究FGF21缺乏所導致的胎兒肩胛間iBAT脂肪生成障礙的影響，作者將斷奶后的母代野生型（mWT）和母代FGF21敲除（mFGF21KO）幼鼠置于高脂飲食環境下飼養12周。觀察到在雄性和雌性mFGF21KO后代中，其食物攝入量減少（消化效率相當），低于mWT后代。盡管如此，兩組動物的體重和血清FGF21水平都顯著升高，這表明mFGF21KO后代的能量消耗能力受到抑制。與此一致的是，mFGF21KO幼鼠表現出腹腔白色脂肪組織增大、肝臟脂質積累增加以及脂肪細胞體積增大的現象，這些變化在雄性和雌性中均存在。此外，與mWT后代相比，mFGF21KO后代的葡萄糖耐受能力和胰島素敏感性下降，這種代謝異常可能源于能量消耗的減少，進而導致mFGF21KO后代的代謝穩態失衡。鑒于iBAT在體溫調節中的關鍵作用，作者進一步評估了來自mFGF21KO和mWT母鼠后代的產熱能力。雖然在熱中性環境（30℃）下，mFGF21KO和mWT后代的反應相似（此時棕色脂肪活性通常較低），但在寒冷應激（4℃）條件下，mFGF21KO后代表現出體溫調節能力受損。具體表現為無論雄性還是雌性，其直腸溫度和肩胛間溫度下降更為明顯，說明mFGF21KO后代的iBAT發育及其可塑性受到損害。此外，在寒冷刺激下，與mWT母鼠所生后代相比，mFGF21KO母鼠所生的雄性和雌性后代iBAT中產熱相關基因（如Ucp1和Pgc1α）的表達顯著降低。

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這些結果表明，由于母體FGF21在宮內時期的缺乏，導致iBAT脂肪生成和產熱功能受損，從而對成年期的代謝穩態產生不利影響。在脂肪組織中KLB的缺失再現了因母體FGF21缺失而導致的iBAT脂肪生成障礙。KLB作為FGF21的主要共受體，調控棕色脂肪組織對FGF21的響應。為了探討妊娠期間母體FGF21水平升高是否直接影響胎兒iBAT的發育，作者使用了同窩出生的Klbfl/fl（野生型）和KlbAdipoq小鼠（在棕色脂肪和白色脂肪中條件性敲除Klb基因）進行實驗。發現在妊娠第18.5天，無論是雌性還是雄性KlbAdipoq小鼠，其iBAT中的棕色前體細胞密度均較Klbfl/fl小鼠降低。因此，KlbAdipoq小鼠在室溫（22℃）和出生后第18天冷暴露（4℃）下的肩胛間溫度均較低，表明其產熱能力下降。此外，在KlbAdipoq小鼠的iBAT中，兩個關鍵產熱標志物（Ucp1和Prdm16）的表達也低于Klbfl/fl小鼠。這種產熱能力的下降還表現在iBAT中UCP1和PRDM16蛋白水平的降低，以及線粒體密度相對減少。總之，妊娠期間母體FGF21的缺乏會損害胎兒iBAT的脂肪生成，進而導致出生后產熱功能障礙。

圖三 FGF21 的補充可逆轉肥胖母體后代新生仔鼠在棕色脂肪組織發育中的缺陷

在嚙齒類動物中，盡管棕色脂肪細胞的發育和成熟主要發生在產前階段，但在出生后仍存在一個短暫的、具有可塑性的關鍵發育窗口。來自MC組和MO組母鼠的幼崽血清FGF21水平在出生后迅速升高，初始差異逐漸減小，并在出生后第5天各組之間濃度趨于一致。為了評估治療性給予FGF21是否可以逆轉母體肥胖引起的BAT發育缺陷，作者在出生后第3天開始對幼崽進行四次rmFGF21注射，并在最后一次注射后2小時處死動物。FGF21處理提高了兩種性別幼崽的體溫。與MC組同窩幼崽相比，MO組幼崽的棕色前體細胞密度顯著減少，而FGF21注射可逆轉這一效應。此外，iBAT中包括UCP1和PRDM16在內的產熱標志蛋白水平在MC組幼崽中高于MO組，而FGF21處理進一步提高了這些標志物的水平。然而，也發現在MC組中接受PBS或FGF21處理的小鼠之間，棕色前體細胞數量、UCP1和PRDM16的蛋白水平以及iBAT中的線粒體數量均無明顯差異。此外，與MO組同窩幼崽相比，接受FGF21處理的幼崽BAT中線粒體密度更高，表明哺乳期階段注射FGF21可以緩解由母體肥胖引起的BAT產熱功能缺陷。作者進一步通過iBAT的整體RNA測序來探究FGF21補充所影響的分子機制和生物學通路。主成分分析顯示，MC組和MO組幼崽的iBAT在轉錄組上存在明顯差異，而接受FGF21處理的幼崽其轉錄組特征更接近于MC組。與MO組中接受PBS處理的幼崽相比，接受FGF21處理的幼崽在iBAT中有1336個基因上調，766個基因下調。接受FGF21處理的MO組幼崽iBAT在轉錄組上更接近MC組而非MO組。此外，與MO組中接受PBS處理的幼崽相比，FGF21處理上調了部分線粒體編碼基因和線粒體定位的核編碼基因。作者隨后分析了線粒體轉錄組，重點關注兩個能量生成的關鍵代謝通路：氧化磷酸化（OXPHOS）和脂肪酸β-氧化（FAO）。本研究中，與OXPHOS和FAO相關的基因在MC組和MO組幼崽之間表現出不同的表達模式。FGF21處理上調了對OXPHOS和FAO至關重要的關鍵蛋白編碼基因，這與參與這些通路的線粒體定位核編碼基因的表達增加有關。值得注意的是，與FAO和產熱相關的通路在FGF21處理后得到增強，表明外源性FGF21補充可通過上調新生兒中與線粒體相關的基因，逆轉母體肥胖引起的BAT產熱缺陷。

綜上所述，作者的研究為母體來源的FGF21在胎兒棕色脂肪生成中的作用提供了有價值的見解，突出了其在預防后代代謝功能障礙方面的重要性。此外，由于母體肥胖導致的胎兒體內BAT發育受損，可以通過出生后補充FGF21得到改善。這些發現強調了以FGF21信號通路為靶點作為預防母體肥胖所致后代代謝紊亂的治療策略的潛力，其益處可能從童年延續至成年期。

文章來源

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2025.115935