▎藥明康德

編者按：以生成酮體為目的的生酮飲食（ketogenic diet）近年來(lái)備受關(guān)注，這種“網(wǎng)紅”飲食模式以低碳水、中等蛋白質(zhì)和高脂肪為特征。一些研究證據(jù)顯示，生酮飲食可以幫助2型糖尿病患者減輕體重并控制血糖、改善代謝指標(biāo)。此外，生酮飲食甚至可能提升部分抗癌藥物的治療效果。

傳統(tǒng)理論認(rèn)為，生酮飲食協(xié)助抗癌的機(jī)制主要依賴于對(duì)胰島素水平的調(diào)控，但最新研究揭示了一個(gè)令人意外的機(jī)制：真正影響抗癌藥療效的不是營(yíng)養(yǎng)素組成，而是食物中的植物成分。腸道菌群通過(guò)代謝這些成分，能夠間接調(diào)控抗癌藥物的生物活性。這一發(fā)現(xiàn)為理解飲食與抗癌療效的關(guān)聯(lián)提供了全新視角。藥明康德為該研究提供了賦能支持。

抗癌藥物存在顯著的個(gè)體療效差異，而飲食可能是關(guān)鍵因素之一。在臨床前研究中，包括生酮飲食在內(nèi)的多種飲食方案不僅可延緩腫瘤進(jìn)展，還能增強(qiáng)藥物敏感性。例如在難治性胰腺癌模型中，生酮飲食聯(lián)合化療及PI3K抑制劑就顯示出協(xié)同增效作用。值得注意的是，飲食的影響不僅體現(xiàn)在營(yíng)養(yǎng)素配比上，更與食物原料、加工方式及消化吸收特性密切相關(guān)。其中，植物化學(xué)物質(zhì)這類(lèi)常被忽視的成分因其豐富的化學(xué)多樣性以及與腸道菌群的互作，成為影響藥物活性的潛在作用樞紐。

圖片來(lái)源：123RF

在這項(xiàng)近期研究中，為了深入探究飲食對(duì)PI3K抑制劑抗癌療效的調(diào)控機(jī)制，研究人員在胰腺癌和乳腺癌小鼠模型中對(duì)比了兩類(lèi)由純化物質(zhì)組成的飲食（分別為生酮飲食和高碳水化合物飲食）以及未純化的常規(guī)飼料，對(duì)PI3K抑制劑療效的各自影響。結(jié)果顯示，相比于常規(guī)飼料，兩種純化飲食能顯著增強(qiáng)PI3K抑制劑的抗腫瘤活性，并且這一效果與飲食中的碳水化合物等營(yíng)養(yǎng)素組成無(wú)關(guān)。

如果不是營(yíng)養(yǎng)素，那么決定抗癌療效的關(guān)鍵因素是什么？進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，抗生素介導(dǎo)的腸道菌群耗竭能夠完全模擬純化飲食對(duì)PI3K抑制劑的增效作用，提示腸道微生物在這一過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。藥代動(dòng)力學(xué)分析表明，這種增效源于腸道菌群調(diào)控的藥物代謝改變——純化飲食和抗生素處理均能顯著增加PI3K抑制劑的暴露量，而藥物暴露量直接影響對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的控制。

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深入機(jī)制解析表明，當(dāng)純化飲食中的蛋白質(zhì)來(lái)源從酪蛋白改為大豆時(shí)，PI3K抑制劑的暴露量降低，抗癌活性亦被抑制。這一現(xiàn)象與大豆中的皂苷類(lèi)物質(zhì)密切相關(guān)：腸道菌群可將其代謝為皂醇，后者通過(guò)激活核受體PXR上調(diào)多種關(guān)鍵藥物代謝CYP酶的表達(dá)，從而加速PI3K抑制劑的清除，導(dǎo)致其無(wú)法實(shí)現(xiàn)持久的腫瘤控制。

由此，這一發(fā)現(xiàn)確立了通過(guò)"膳食植物化學(xué)物質(zhì)-腸道菌群-肝臟代謝"網(wǎng)絡(luò)，飲食調(diào)控PI3K抑制劑療效的核心機(jī)制，改寫(xiě)了傳統(tǒng)理論中碳水化合物限制和胰島素調(diào)控占主導(dǎo)地位的觀點(diǎn)。事實(shí)上，決定飲食對(duì)PI3K抑制劑療效的關(guān)鍵并非宏量營(yíng)養(yǎng)素比例，而是飲食中植物化學(xué)物質(zhì)的含量差異——這類(lèi)物質(zhì)在天然食物（如水果、蔬菜）以及未經(jīng)純化的標(biāo)準(zhǔn)飼料中含量豐富，但在精制食品、純化飼料以及生酮飲食中幾乎完全缺失。

本研究發(fā)現(xiàn)對(duì)臨床實(shí)踐具有重要啟示。首先，癌癥治療方案制定需綜合評(píng)估患者的飲食結(jié)構(gòu)、腸道菌群特征及近期抗生素使用情況，這些因素可能顯著影響藥物代謝和療效。其次，未來(lái)研究應(yīng)聚焦于特定功能菌株（如大豆皂苷轉(zhuǎn)化菌）的鑒定及其在人群中的分布特征，以開(kāi)發(fā)基于菌群調(diào)控的個(gè)體化輔助療法。此外，考慮到現(xiàn)代飲食中精加工食品的普及，臨床營(yíng)養(yǎng)干預(yù)可能需要重新評(píng)估天然植物成分的補(bǔ)充價(jià)值，以優(yōu)化抗癌治療的整體效果。

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