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背景

哺乳動物的大腦是一個結構與功能高度復雜的器官，其不同區域在發育過程中展現出顯著的生長差異。一個長期困擾神經發育生物學家的核心問題是：為何大腦的前腦區域（Forebrain），尤其是承載高級認知功能的大腦皮層，其體積和細胞數量會遠超中腦（Midbrain）和后腦（Hindbrain）？這種精妙的不均衡生長（disproportionate growth）背后，隱藏著怎樣的發育藍圖和調控密碼？

傳統研究多聚焦于基因表達和信號通路對細胞命運決定的調控，然而，這些機制尚不足以完全解釋大腦區域性規模差異的成因。近期，瑞士日內瓦大學Denis Jabaudon教授實驗室在國際頂尖期刊《Cell》上發表的突破性研究Regional differences in progenitor metabolism shape brain growth during development，為這一經典問題提供了全新的解答視角。

該研究創新性地將目光從傳統的遺傳指令轉向了一個更為基礎且動態的層面：細胞代謝。研究團隊提出一個大膽的假設：大腦不同區域的生長差異，根源在于神經前體細胞（neural progenitor cells）的代謝狀態存在時空異質性。正是這種代謝上的“偏好”，決定了前體細胞的增殖與分化節奏，最終塑造了大腦各區域的宏觀結構。

圖1 全腦細胞誕生圖譜揭示了持續和短暫的神經發生區域

研究人員采用了一種精巧的“出生日期標記”（birthdate labeling）技術。他們在小鼠胚胎發育的關鍵時間點（E10-17），向孕鼠腹腔注射不同的胸腺嘧啶核苷類似物，包括EdU和Flash tag（FT），EdU指示S期細胞的DNA復制（包括頂端祖細胞（apical progenitors, AP）和中間態祖細胞（intermediate progenitors, IP）及其產生的細胞），FT指示腦室旁邊的頂端祖細胞及其產生的細胞。通過結合全腦三維成像和后續的細胞類型鑒定，他們成功構建了一個名為www.neurobirth.org的單細胞分辨率“出生圖譜”，能夠精確追溯每個神經元的“生日”和“籍貫”。該圖譜直觀地揭示了不同腦區神經發生的“時間窗口”差異巨大。后腦的神經發生主要集中在發育早期，而前腦則擁有一個顯著延長的神經發生周期。這種時間上的差異，根源在于前體細胞分裂模式的不同。前體細胞主要有兩種分裂方式即1）消耗性分裂 (Consumptive division): 一個前體細胞直接分裂成兩個神經元（或兩個中間前體細胞），導致前體細胞庫的快速耗盡。研究發現，這種模式在后腦中占據主導地位，解釋了其短暫而集中的神經發生過程。2）自我更新性分裂 (Self-replicative division): 一個前體細胞分裂成一個子代前體細胞和一個神經元，從而在產生新神經元的同時，維持了自身群體的規模。這種模式在前腦中更為普遍，使其能夠支持長期、持續的神經元生產。

圖2 新皮層和后腦頂端祖細胞具有不同的細胞周期行為

之后作者對新皮層和后腦的祖細胞行為和形態進行統計，結果發現，兩個區域有絲分裂細胞的比例隨著胚胎發育過程而逐漸減少，后腦更加明顯。相似地，消耗性分裂的比例逐漸增加，但后腦消耗性分裂的比例明顯高于新皮層。細胞周期長度在兩個區域都有隨著發育時間的延長。值得注意的是，新皮層的線粒體長度明顯長于后腦。這提示前后腦發育軌跡的不同可能與線粒體功能及細胞代謝有關。

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圖3 AP具有區域特異性進化保守性的分子表征

之后，研究人員在不同發育時期，分別從前腦、中腦和后腦中分離出頂端前體細胞（Apical Progenitors, APs），并對它們進行了單細胞RNA測序（scRNA-seq）。分析結果顯示，兩類主要的基因表達程序能夠解釋區域性的分裂模式差異。第一類與細胞周期調控相關，包括G1/S期轉化和DNA復制相關基因在前腦高表達，而細胞周期出口基因，即G0期相關基因則在后腦高表達。這符合邏輯，因為細胞分裂本身就受細胞周期蛋白的精密調控。同時，作者采用人類多能干細胞來源的新皮層和后腦的細胞，結果發現多數基因具有保守性。除此之外第二類基因程序，它們廣泛地與細胞代謝，特別是與線粒體功能和氧化磷酸化（OXPHOS）相關的通路緊密關聯。

圖4 新皮層高表達的Fam210b基因促進AP的自我復制型分裂

在這些與細胞代謝相關的差異基因中，作者發現了Fam201b，它在hPSC來源的新皮層中表達量明顯高于后腦，因此作者使用了loss-of-function和gain-of-function兩種實驗條件，即通過宮內胚胎電轉的方式敲低或者過表達該基因。首先，在天然高表達FAM210B的前腦（新皮層）區域，利用Crispr技術特異性地敲低FAM210B的表達,結果驚人地發現，抑制FAM210B后，前腦前體細胞的行為模式發生了“后腦化”轉變。它們的自我更新分裂顯著減少（體現在S期和細胞周期時間縮短），轉而進行更多的消耗性分裂。而在后腦進行 Fam201b的過表達，則看到了消耗性分裂減少的現象。

圖5 FAM210B控制線粒體長度、乳酸生成和AP克隆大小

之后作者從三個方面研究Fam210b的影響：1）線粒體的形態與代謝2）基因表達3）克隆大小。第一個方面，前腦的線粒體長度更長，并且敲低Fam210b降低線粒體長度，而后腦過表達則增加線粒體長度，同時Fam210b的表達量也跟腦區的乳酸產生具有正相關性。在基因表達層面，作者利用單核RNA測序發現，敲低Fam210b之后會有更少的AP產生，同時與細胞周期相關的基因和編碼線粒體蛋白的基因下調。在克隆大小層面，作者利用單細胞RNA測序發現敲低后，一方面減小了整體克隆的大小，另一方面，因為過早的細胞周期退出可能導致分化后細胞維持神經元表征而不是膠質細胞，這兩點使得宏觀上腦區整體的克隆大小降低。

總結

研究建立了一個清晰的“代謝-分裂-生長”因果鏈條，將宏觀現象與微觀機制串聯：

1、時空異質性 (Spatiotemporal Heterogeneity): 大腦不同區域的生長差異，其根源在于神經前體細胞在時間（發育窗口）和空間（不同腦區）上的行為模式（分裂方式）存在巨大差異。

2、代謝調控 (Metabolic Regulation): 這種行為差異的核心調控者是細胞代謝狀態。前腦前體細胞通過以FAM210B為代表的分子程序，維持一種偏向糖酵解、高乳酸生成的“慢節奏”代謝模式，這種模式有利于維持細胞的“干性”，支持其長時間的自我更新和神經元生產。相反，后腦則采用一種快速消耗前體細胞庫的“快節奏”模式。

3、“代謝-分裂-生長”軸: 區域特異性代謝程序 (如FAM210B高表達) → 調控線粒體功能與形態 (伸長) 和代謝產物 (高乳酸) → 影響前體細胞分裂模式 (偏向自我更新) → 決定神經發生的時間窗口 (延長) 和總產量 (增加) → 最終塑造大腦區域的宏觀規模 (前腦擴張)。

該項工作對于臨床應用也具有啟示作用：對理解自閉癥譜系障礙、小頭畸形等神經發育性疾病具有重要啟示。許多這類疾病可能不僅是由于基因缺陷導致的神經元結構或功能異常，更可能是源于發育“節拍”的紊亂。如果某個腦區的前體細胞過早地停止增殖（節拍太快），或過晚地分化（節拍太慢），即便最終生成的神經元類型是正確的，其數量、比例和形成的神經環路也可能出現嚴重偏差，從而導致功能障礙。這項研究為從“代謝調控”和“發育節拍”的角度探索這些疾病的病理機制和潛在干預策略，開辟了全新的道路。