細胞衰老是由各種內在和外源性應激源誘導的穩定細胞周期停滯狀態，是防止受損細胞增殖的保護機制。雖然這個過程對于組織穩態和腫瘤抑制至關重要，但衰老細胞（SnC） 隨著時間的推移進行積累與年齡相關的病理有關，包括免疫功能障礙和癌癥。在腫瘤學中，衰老起著自相矛盾的作用：它可以通過阻止潛在惡性細胞的生長來抑制腫瘤的發展，但它也可能通過衰老相關的分泌表型 （SASP） 促進腫瘤進展。該綜述探討了癌癥衰老的定義特征、它與腫瘤細胞、基質和免疫系統的復雜相互作用，以及其上下文依賴性結果。

第一部分癌癥衰老的標志

第二部分癌癥細胞衰老驅動的因素

1.癌基因誘導的衰老 （OIS）：癌基因（如RAS、BRAFV600E、MYC、MEK）或抑癌基因（如PTEN、Rb、p19ARF、LKB1）的異常可通過激活p53/p16INK4a等通路觸發細胞衰老（OIS或PICS），從而抑制腫瘤發生

2.多種抗癌治療（如化療、放療、靶向及免疫治療）通過誘導DNA損傷、氧化應激或表觀遺傳重編程（如端粒酶抑制、CDKN2A去甲基化），激活p53-p21和p16INK4a-Rb通路觸發TIS，實現癌細胞周期停滯，但需警惕其潛在可逆性及促瘤風險

3.細胞周期抑制是誘導癌細胞衰老的另一種關鍵策略。CDK4/6抑制劑（如palbociclib、abemaciclib、ribociclib）通過模擬INK4A活性抑制G1-S期轉換，在多種腫瘤模型中誘導衰老，而三重CDK2/4/6抑制劑PF-06873600聯合內分泌治療在乳腺癌等癌癥中展現出強效衰老誘導潛力。

第三部分癌癥衰老的后果

衰老的雙重作用——作為腫瘤抑制因子和啟動因子——取決于細胞和微環境因素之間的相互作用。

SASP 的有益作用可以影響腫瘤（或腫瘤前）細胞以及 TME。SASP 可以通過穩定細胞周期停滯來直接影響周圍的細胞。通過 SASP 對衰老的旁分泌和自分泌強化可以發生在一系列配體上，包括白細胞介素-6 （IL-6）、IL-8、IGFBP-7 和轉化生長因子 β （TGF-β）。4271 SASP 通過腫瘤壞死因子 α （TNF-α） 或 IL-6 也可以觸發癌細胞凋亡。然而，SASP 不僅影響周圍的細胞群，還可以重塑 TME。特別是，通過重塑 TME，SASP 增強免疫浸潤，募集 NK 細胞和巨噬細胞，促進免疫介導的細胞毒性，并消除 OIS 或惡性細胞。

由于治療而積聚在腫瘤床中且未被腫瘤免疫反應消除的衰老癌細胞可以分泌促進癌前細胞和惡性細胞生長的因子，包括有絲分裂和趨化信號、外泌體樣微泡以及改變細胞外基質的成分。SASP 通過誘導血管生成和上皮間充質轉化促進轉移，從而增強癌細胞在胰腺癌和乳腺癌模型中的侵襲潛力。總之，這些發現表明衰老狀態本身——以表觀遺傳重塑、代謝重編程和應激反應途徑激活為特征的出現提供了許可基礎。因此，衰老不僅僅是一個終點，而是一種過渡狀態，使細胞能夠獲得更大的適應性和彈性，最終加劇腫瘤異質性和對治療的耐藥性。

文章圍繞TME（基質細胞、免疫細胞、脈管系統）的衰老展開進行敘述，可在后臺回復“癌癥衰老”獲取PDF版本深入閱讀！

第四部分靶向細胞衰老進行癌癥治療

通過促進或消除 SnC 或調節 SASP 來靶向衰老已成為腫瘤學中一種有前途的創新策略。癌細胞具有高增殖率，是促衰老療法的理想靶點，其目的是誘導細胞周期停滯，從而阻止腫瘤生長。雖然促衰老療法有效地阻止了腫瘤細胞增殖，但在某些情況下，衰老腫瘤細胞的長期存在可以通過 SASP 驅動治療耐藥性。

衰老癌細胞在腫瘤中的持續積累可能導致不良反應，例如治療耐藥和轉移播散。此外，健康組織內的衰老積累是治療誘導的衰老的脫靶效應，導致全身性過早衰老并惡化癌癥患者的生活質量。因此，選擇性消除SnC 的藥物，稱為senolytics，可能是一種有效的方法。使用 senolytics 可以通過減少腫瘤復發和減輕長期不良反應來改善患者的預后和生活質量。

癌癥治療中的“一拳雙拳”方法利用促衰老療法誘導腫瘤衰老，然后進行 senolytic 治療以消除 SnC，利用其衰老狀態產生的脆弱性。

推進腫瘤學中基于衰老的療法（包括促衰老劑、senolytics 和 SASP 調節劑）的主要挑戰之一是缺乏用于檢測腫瘤樣本中衰老腫瘤細胞的特異性生物標志物，考慮將臨床前研究轉化為患者衰老狀態的臨床評估、使用基于AI 的診斷工具以及 senolytic 和 senomorphic 療法。人工智能和機器學習技術的未來使用將在檢測 SnC、預測反應和監測治療效果方面發揮關鍵作用。