導讀

近年來，光學成像技術在腫瘤檢測領域取得了快速發展，尤其是基于近紅外（NIR）染料構建的分子探針，因其具有高時空分辨率、結構可調性以及實時無創成像能力，受到廣泛關注。目前，包括吲哚菁綠（ICG）和亞甲基藍（MB）在內的兩種近紅外染料已獲得美國FDA批準用于臨床應用，充分證明了基于這些染料構建的分子探針在臨床腫瘤成像中的可行性。然而，這些染料在實際應用中仍面臨諸多挑戰：1）缺乏腫瘤特異性靶向能力，導致成像信噪比低、靈敏度有限。ICG和MB主要依賴被動靶向方式，通常僅適用于肝臟或泌尿系統相關疾病的檢測；2）其“常亮”的光學特性導致背景信號較高，易產生假陽性結果。因此，圍繞已獲臨床批準的NIR染料進行結構改造，以實現靶向性增強和信噪比提升，對于實現腫瘤精準成像具有重要意義。

圖1. 探針的設計與響應機制

針對上述問題，東華大學易濤課題組近年來以FDA批準的染料亞甲基藍為母核，設計并開發了一系列基于2-氨基間苯二甲醇自消除結構的活性氧（ROS）響應型控釋體系。進一步地，依托多功能結構衍生策略，構建了多種適用于不同類型腫瘤的激活型分子診療工具（Angew. Chem. Int. Ed.,2022,61, e20211680.; Chem. Sci.,2022,13, 10815.; J. Control. Release,2024,376, 961.; Adv. Mater.,2024,36, 2309789.）。在此基礎上，易濤課題組采用多價靶向策略進行分子結構優化，成功構建了一種生物素介導的可激活型腫瘤成像探針（MB-PEG-Bio2）。該探針在靜默狀態下熒光信號被有效屏蔽，進入腫瘤組織后可被腫瘤微環境中高表達的ROS特異性激活，快速釋放出亞甲基藍，從而實現高對比度的近紅外熒光和光聲成像信號。通過增強的配體-受體相互作用，MB-PEG-Bio2顯著提升了對腫瘤的靶向識別能力與成像靈敏度。

圖2. 精準識別肝臟原位腫瘤

通過構建不同類型腫瘤模型對MB-PEG-Bio2的應用效果進行了驗證。在原位肝細胞癌（HCC）模型中，探針經尾靜脈注射30分鐘后，能在肝臟腫瘤區域特異性富集并激活，腫瘤與正常肝臟組織信號比值（TBR）達1.84，優于ICG的0.71；直接將探針溶液噴涂于離體器官，肝臟原位腫瘤的TBR達到2.3，展現出探針對微小腫瘤（直徑約3 mm）的精準檢測能力。此外，活體光聲成像結果顯示，探針的光聲信號隨ROS濃度增加而增強，在體內可實現雙模態（熒光/光聲）腫瘤檢測。

在熒光引導手術中，對Hela皮下腫瘤小鼠噴涂探針溶液10分鐘后，腫瘤區域熒光與周圍正常組織形成鮮明對比，TBR為1.94（ICG為1.46），引導手術切除的腫瘤僅包含少量皮下結締組織，且術后21天內無腫瘤復發，而未用探針輔助的手術在第10天就出現腫瘤復發，充分證明其在精準手術導航中的應用效果。

圖3. 探針引導精準手術切除

總結

綜上所述，本工作通過多價靶向策略構建的激活型熒光探針在小鼠異種移植皮下瘤和肝臟原位腫瘤模型中，展現出優異的腫瘤選擇性，尤其在識別微小腫瘤方面表現突出。此外，該探針在熒光引導手術中能夠準確描繪腫瘤邊界，有效輔助腫瘤組織的完整切除，顯著降低術后復發風險。該成果有望為光學成像引導下的腫瘤精準手術切除提供新型、實用的分子工具。

作者簡介

劉飛揚，廣西大學醫學院助理教授，碩士生導師。博士畢業于復旦大學化學系（導師：易濤教授），研究方向為疾病微環境響應型分子探針及診療劑的開發與應用研究。主持廣西自然科學基金青年科學基金項目，在 Angew. Chem. Int. Ed. 、 Chem. Sci .、 J. Control. Release. 、 Biosens. Bioelectron. 等期刊發表SCI文章多篇。

通訊作者簡介

易濤，東華大學教授，博士生導師，國家杰出青年基金獲得者，上海市優秀學術帶頭人。北京大學獲得學士、碩士和博士學位。分別在日本（京都大學和東京大學）和法國（巴黎大學）從事研究工作。2007年晉升為復旦大學教授，2021年進入東華大學化學與化工學院組建化學系并任系主任。主持/承擔國家自然科學基金面上項目、國家重點研發計劃子課題等多項課題。主要從事新型光功能材料的構建、生物成像及腫瘤靶向治療工作，在包括J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Adv. Mater.等在內的高水平學術期刊上發表研究論文240余篇，他引超過15000次。研究成果被“Nature China”、“Chemistry World”、“Noteworthy Chemistry”等國內外科技新聞雜志作為研究亮點推薦介紹。擔任無機化學學報、Smart Molecules、Crystals等期刊編委。兼任上海市生物醫學工程學會委員、中國晶體學會陶瓷專業委員會委員、稀土材料化學與生物交叉專委會委員等。

劉玲燕，東華大學特聘副研究員，碩士生導師。博士畢業于復旦大學化學系（導師：易濤教授），主要從事特定疾病相關生物分子示蹤與精準診療相關的研究。主持國家自然科學基金青年基金、博士后科學基金面上項目，入選上海市超級博士后激勵計劃。以第一作者或共一在Angew. Chem. Int. Ed.、J. Control. Release、Sci. China Chem.、ACS Sens.等期刊發表SCI論文10余篇，授權國家發明專利1項。

文獻詳情：

A Multivalent Targeting Strategy for Developing Reactive Oxygen Species-Activated Tumor-Seeking Probe to Guide Precise Surgical Resection.

Feiyang Liu, Lingyan Liu*, Mengfan Zhang, Jinzi Li, Mingxin Li, Peng Wei, Tao Yi*

Angew. Chem. Int. Ed., 2025

https://doi.org/10.1002/anie.202510441

長按掃碼，查看原文