眾所周知，肺癌通常與吸煙有關，但研究顯示，全球約250萬例肺癌病例中，有10%-25%的患者從未吸過煙。

從未吸煙者發(fā)生肺癌的發(fā)病率受多種因素影響，女性、亞洲人群和有肺癌家族史的人群更為常見；不同地理區(qū)域也存在差異，東亞和東歐國家的發(fā)病率高于北美和西歐；流行病學研究還發(fā)現(xiàn)，環(huán)境因素如二手煙和空氣污染會增加從未吸煙者發(fā)生肺癌的風險。

近日，美國國家癌癥研究所科研團隊在nature發(fā)表了最新研究成果“The mutagenic forces shaping the genomes of lung cancer in never smokers”，這項大型的國際LCINS隊列研究生成并分析了871名從未接受過治療的肺癌患者的深度全基因組測序數(shù)據(jù)，評估了二手煙和空氣污染的致突變作用，并考察和比較了不同性別、血統(tǒng)以及28個空氣污染水平不同的地理區(qū)域之間的突變特征。

研究人員首先探究了不同地區(qū)從不吸煙肺癌患者體細胞突變的差異。值得注意的是，特征SBS22a（一種與馬兜鈴酸有關的特殊突變特征）在東亞患者中顯著富集，且?guī)缀鮾H在臺灣患者中發(fā)現(xiàn)（32/36，88.9%），研究人員推測這種暴露可能來源于某些傳統(tǒng)草藥或特定飲食成分。

而歐美患者中，KRAS突變更為頻繁，這一人群中EGFR突變的比例顯著低于東亞人群。此外，全隊列中最常見的單堿基突變?yōu)镾BS40a，但其來源仍不明確，后續(xù)研究需探索其潛在誘因。

為了探究二手煙暴露引發(fā)的突變機制，研究人員對比了250例被動吸煙者的從不吸煙者肺癌病例與208例未接觸二手煙的從不吸煙者肺癌個體的基因組特征，研究發(fā)現(xiàn)，被動吸煙者中SBS突變顯著增加，同時腫瘤與正常端粒長度比值下降。但并未觀察到明確的致突變特征或驅(qū)動基因突變的改變，尤其未見吸煙者中常見的SBS4突變特征。也就是說，二手煙可能并非從不吸煙者肺癌發(fā)生的主要基因組驅(qū)動因素。

“如果二手煙確實存在致癌作用，那么這種效應可能太弱，我們目前的工具無法檢測到，然而，其生物學效應仍然體現(xiàn)在端粒的顯著縮短上。”研究的共同第一作者Tongwu Zhang說。

鑒于許多流行病學研究表明空氣污染在肺癌發(fā)生中起作用，研究人員評估了大氣中的空氣污染（以2.5微米或更小的顆粒物PM2.5來衡量）是否影響了從不吸煙者肺癌中體細胞突變的累積。

結果顯示，來自PM2.5水平較高的地區(qū)的患者，即使在考慮了年齡、性別、遺傳背景、組織學和腫瘤純度等因素后，體細胞突變、雙核苷酸重復序列和插入缺失突變的負擔仍然增加，并且端粒縮短現(xiàn)象也更加明顯。具體來說，體細胞突變增加了30.2%；雙核苷酸重復序列增加了45.7%；插入缺失突變增加了19.7%。

此外，這些特征還表現(xiàn)出劑量-反應效應，即給定特征的總突變數(shù)與個體PM2.5估計值之間存在顯著正相關。具體而言，PM2.5濃度每增加1微克/立方米，SBS5相關突變數(shù)增加2.3%，SBS4相關突變數(shù)增加12.0%，ID3相關突變數(shù)增加6.0%。

總體而言，這項龐大的全球隊列研究表明接觸馬兜鈴酸在臺灣人的從不吸煙者肺癌發(fā)生中起著重要作用，空氣污染不僅可能引發(fā)突變，還可能是腫瘤增殖的促進因素，相比之下，研究人員并未發(fā)現(xiàn)二手煙與肺癌之間存在強烈的遺傳相關性。

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