【導讀】結直腸癌（CRC）的治療仍面臨挑戰，原因是存在化療耐藥性。

7月1日，蘇州大學研究團隊在期刊《Cell Death Discovery》上發表了研究論文，題為“N6-methyladenosine modification of MEF2A weakens cetuximab sensitivity in colorectal cancer via PD-L1/SOX12 axis”，本研究中，研究人員從結直腸癌（CRC）患者身上獲取了癌組織和相鄰的非癌組織樣本。結果表明，MEF2A 在 CRC 細胞和組織中表達增加，在西妥昔單抗耐藥的 CRC 組織中表達更高。沉默 MEF2A 可提高西妥昔單抗在 CRC 細胞和異種移植小鼠中的敏感性。MEF2A 通過與 PD-L1 啟動子結合來轉錄上調 PD-L1 的表達。在 PD-L1 基因敲除（KO）的結直腸癌（CRC）細胞中觀察到了西妥昔單抗敏感性的增強。PD-L1 過表達逆轉了 MEF2A 敲低所誘導的西妥昔單抗敏感性增強。PD-L1 與 SOX12 mRNA 結合以穩定其表達。PD-L1 敲低增強了西妥昔單抗敏感性，但被 SOX12 過表達所逆轉。由 RBM15/IGF2BP1 介導的 m6A 修飾在西妥昔單抗耐藥的 CRC 組織中上調了 MEF2A 的表達。總之，m6A 修飾的 MEF2A 通過 PD-L1/SOX12 mRNA 軸減輕了 CRC 對西妥昔單抗的敏感性，表明 MEF2A 可能是治療西妥昔單抗耐藥 CRC 的一個有前景的治療靶點。

https://www.nature.com/articles/s41420-025-02577-8#Sec1

研究背景

01

結直腸癌（CRC）是全球癌癥相關發病率和死亡率的主要原因之一。結直腸癌的一線治療手段，如放療和化療，常常會給患者帶來劑量限制性毒性，并導致癌細胞產生耐藥性。西妥昔單抗是一種抗表皮生長因子受體（EGFR）的單克隆抗體，對轉移性結直腸癌的治療效果顯著。然而，化療耐藥性削弱了其臨床應用和療效。因此，探究西妥昔單抗耐藥機制并開發增強結直腸癌藥物敏感性的新策略具有重要意義。

MEF2A 基因沉默通過抑制 PD-L1 轉錄促進結直腸癌細胞對西妥昔單抗的敏感性

02

為了驗證 PD-L1 在西妥昔單抗對結直腸癌（CRC）敏感性中的作用，研究人員從 CRC 細胞系（SW480 和 LoVo）中生成了 PD-L1 基因敲除（KO）細胞系（SW480-KO 和 LoVo-KO）。PD-L1 蛋白在 CRC 細胞系中顯著表達，但在 PD-L1 KO 細胞系中未檢測到，表明 PD-L1 敲除有效。在西妥昔單抗存在的情況下，敲除 CRC 細胞系中的 PD-L1 明顯降低了細胞活力，抑制了增殖，促進了細胞凋亡，并導致裂解的caspase-3增加和未裂解的多聚 ADP 核糖聚合酶（PARP）減少。這些發現表明 PD-L1 敲除的 CRC 細胞對西妥昔單抗的敏感性增強。

為了進一步確定 PD-L1 是否是 MEF2A 介導的西妥昔單抗敏感性的必要條件，在西妥昔單抗處理前將 sh-MEF2A 和 PD-L1 過表達載體共轉染入結直腸癌細胞。與對照組相比，西妥昔單抗暴露并未顯著改變 MEF2A 和 PD-L1 的表達，MEF2A 敲低降低了 PD-L1 水平，而進一步過表達 PD-L1 則導致 PD-L1 上調但不影響 MEF2A 水平。MEF2A 缺失增強了西妥昔單抗對細胞活力的抑制作用，但這種作用在 PD-L1 過表達后可被逆轉。MEF2A 沉默能夠促進西妥昔單抗誘導的細胞增殖抑制，然而在 PD-L1 上調后，這一結果可被抵消。西妥昔單抗誘導的細胞凋亡率增加可通過沉默 MEF2A 進一步增強，而 PD-L1 過表達則可逆轉 MEF2A 敲低的效果。研究結果證實，敲低 MEF2A 可通過下調 PD-L1 增強西妥昔單抗的敏感性。

MEF2A 的敲除通過抑制 PD-L1 轉錄增強了結直腸癌對西妥昔單抗的敏感性

結論

03

綜上所述，數據表明，MEF2A 的上調是結直腸癌（CRC）對西妥昔單抗敏感性抑制的原因。研究發現表明，MEF2A 可能是改善西妥昔單抗治療 CRC 有效性的有前景的治療靶點。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41420-025-02577-8

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