代謝相關脂肪性肝病（Metabolic Associated Steatotic Liver Disease, MASLD）, 以前稱為非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）, 是指存在一種或多種心臟代謝風險因素且無有害酒精攝入的脂肪性肝病。MASLD已成為全球范圍內一個不容忽視的健康隱患，影響全球約25%的人口。

根據影像學、非侵入性評分或組織學診斷的脂肪肝患者，如果存在超重或肥胖、患有2型糖尿病（T2DM）或至少有兩種代謝風險異常，則可診斷為MAFLD。20-30%的MASLD患者會發展為更為嚴重的代謝相關脂肪性肝炎（MASH），意味著全球約有5-7.5%的人口可能患有MASH。

MASLD與內臟脂肪過多、致動脈粥樣硬化性血脂（HDL-C水平低、甘油三酯/殘余脂蛋白水平高以及小而密的LDL）異常、胰島素抵抗（伴或不伴高血糖）、遺傳因素有關。盡管MASLD引發心血管并發癥的部分風險可歸因于這些合并癥，但 MASLD仍是動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)的一個未被充分認識且獨立的風險因素。MASLD的診斷所關聯的風險要高于這些單獨風險因素的總和。因此，MASLD患者的管理既要關注其ASCVD風險，也要針對ASCVD風險的防控關注MASLD。

作者：陳魯原

來源：魯原心論壇

MASLD的發病機制

MASLD的主要特征是肝細胞中甘油三酯的積累。肝臟脂肪變性是熱量過載和肝細胞中大量甘油三酯積累的結果。

由于肌肉胰島素抵抗，攝入的葡萄糖不能作為肌糖原正常儲存，它被重定向到肝臟。進入肝臟的碳水化合物和脂肪超過了肝臟將其氧化為CO2或以VLDL形式輸出的能力，結果形成TG的異位積聚，儲存在細胞內脂滴中。當肝臟脂質儲存和脂質清除之間失衡時，就會發生肝脂肪變性。

肝臟合成異位沉積甘油三酯所用的脂肪酸有多個來源，但大多數通常源自于脂肪組織甘油三酯水解增加導致的游離脂肪酸流量增加，這歸因于在胰島素抵抗的情況下激素敏感性脂肪酶未受抑制。此外，還有來自過量碳水化合物在肝內從頭合成脂肪酸的增加，以及從血漿中攝取的飲食來源乳糜微粒和肝內合成的極低密度脂蛋白的貢獻。

MASLD 與心血管疾病關聯的機制

MASLD 導致ASCVD的潛在機制已得到廣泛探討。這些機制包括氧化應激和全身性炎癥增加、脂質和脂蛋白代謝紊亂、全身性胰島素抵抗、內皮功能障礙、血管張力改變，以及凝血功能障礙。其中的血脂異常、胰島素抵抗也是當今心血管疾病風險治療管理的主要目標。

攜帶與 MAFLD 相關的TM6SF2 E167K 和 PNPLA3 I148M 變異，均因阻礙肝臟生成富含甘油三酯（TG）的脂蛋白而聞名，從而導致脂肪變性。但在攜帶這兩個變異的個體中并未觀察到動脈粥樣硬化性血脂異常，這表明在沒有血脂異常或代謝綜合征其他特征的情況下，肝脂肪變性可能并非 CVD 的風險因素。

MAFLD的肝臟脂質含量的增加，驅動VLDL的分泌。此外，胰島素對VLDL分泌的生理性抑制在MASLD中減弱，肝臟和外周胰島素抵抗引起的高血糖進一步促進VLDL分泌。VLDL分泌的增強在動脈粥樣硬化中起著核心作用，因為它增加了小而致密的LDL顆粒的濃度，降低了HDL顆粒的濃度。

肝臟胰島素抵抗通過增加肝臟葡萄糖生成來驅動高胰島素血癥。此外，患有MASLD的個體肝臟胰島素清除率顯著降低，進一步加劇了高胰島素血癥的惡性循環，這將通過全身炎癥和氧化應激直接誘導斑塊的形成。

總之，MASLD中ASCVD風險的增加部分是由于葡萄糖、脂質和脂蛋白代謝的改變導致了動脈粥樣硬化斑塊的形成。因此，針對血脂異常和胰島素抵抗以逆轉異常的脂質和脂蛋白代謝，有可能降低 MASLD 患者的ASCVD風險增加的狀況。

MASLD/MASH合并心血管病的流行病學

MASLD的嚴重程度與ASCVD風險因素（如糖尿病和高血壓）的發病率較高有關。一項納入了來自首爾的 4123 例病例和對照的研究表明，MASLD與冠狀動脈鈣化（ CAC ）之間存在很強的關系。在另一項研究中，CT檢查顯示，內臟脂肪過多雖削弱但并未消除MASLD與CAC之間的關聯（校正后的比值比 = 1.32（95%置信區間：1.12 - 1.57）。這些研究的證據表明， MASLD的檢測能夠提示存在冠狀動脈疾病的風險增加，且這一風險增加獨立于內臟脂肪過多。

美國大規模全國性調查，納入社區電子數據庫總共55 099 280例人口，其中43 170例MASH患者發生心肌梗死的比例為10.2%。對患有MASLD且伴有肝纖維化（3 期或 4 期）的患者進行平均 26 年的隨訪發現，與非MASLD的個體相比，其心血管疾病風險增加 1.55 倍。

CVD是MASLD患者的主要死因，約占所有死亡病例的三分之一。以人群為基礎的美國的明尼蘇達隊列研究，平均隨訪7.6年，顯示缺血性心臟病占MASH死因的25%，超過肝臟疾病死因的2倍。

MASLD 是否獨立增加 CVD 風險仍存在爭議

然而，關于 MASLD 是否會獨立增加 CVD 風險，目前仍存在爭議。2021 年歐洲心臟病學會（ESC）發布的 CVD 預防臨床實踐指南認為，MASLD 并不會在傳統風險因素之外增加 CVD 風險。這一觀點是基于 2019 年的一項近1800萬人群的大型隊列研究結果。在該研究中，對已知 CVD 風險因素進行調整后，MASLD 患者急性心肌梗死或中風的風險并未明顯增加。與此同時，美國心臟協會（AHA）于 2022 年發布了一份關于 MASLD 與 CVD 風險的聲明，認為 MASLD 是ASCVD 的獨立風險因素，這一結論是基于對研究 MASLD 與 CVD 關聯的研究進行的系統性綜述得出的。

盡管MAFLD與CVD關聯緊密，但兩者共同發病機制的基礎研究仍顯不足。需更多實驗數據的支持，以揭示潛在的關聯機制。還需要指出，在觀察性研究中，將MASLD作為CVD的一個因果危險因素存在混淆和反向因果關系的高度可能性。今后需要開展前瞻性、長期研究來確定MASLD、MASH或晚期 MASH（3 期和 4 期）的存在是否與心血管疾病死亡獨立相關，以及治療這些肝臟疾病是否能改變CVD的預后。

醫脈通是專業的在線醫生平臺，“感知世界醫學脈搏，助力中國臨床決策”是平臺的使命。醫脈通旗下擁有「臨床指南」「用藥參考」「醫學文獻王」「醫知源」「e研通」「e脈播」等系列產品，全面滿足醫學工作者臨床決策、獲取新知及提升科研效率等方面的需求。