糖尿病腎病 (DKD) 因缺乏有效治療，在全球范圍內造成了沉重的醫療負擔。腎小管中高水平的線粒體氧化應激 (mtROS) 和線粒體損傷是 DKD 進展的始動因素和核心驅動因素。然而，目前抗氧化藥物的療效受到極大限制，主要原因是難以同時突破腎小球屏障并靶向作用于腎小管線粒體，以及其對慢性 DKD 的持續治療能力有限。

2025年7月6日，中南大學湘雅醫院藥學部黃瓊、中南大學湘雅藥學院艾可龍共同通訊在Advanced Science在線發表題為“Adaptive Antioxidant Nanomedicines Inhibit Ferroptosis in Renal Tubular Epithelial Cells to Alleviate Diabetic Kidney Disease”的研究論文。該研究報道了一種硒包埋的自適應抗氧化納米藥物 (AAN)，該藥物表面帶負電荷，具有高度的線粒體靶向性，能夠穿過腎小管并在 DKD 患者受損的腎小管線粒體中高度富集。

AAN 可以清除 mtROS 并釋放可溶性硒，硒隨后被轉化為關鍵的生物活性酶——GPX4，通過發揮自適應抗氧化作用，有效抑制鐵死亡并保護線粒體。在DKD小鼠模型中，AAN治療可有效恢復腎功能，且每4天10 mg·kg?1劑量的治療效果顯著優于每日200 mg·kg?1劑量的二甲雙胍。總而言之，本研究為增強抗氧化療法的效果，突破DKD治療中的病理障礙提供了一種有前景的策略。

全球糖尿病患者數量大幅增長，已超過8億。糖尿病可引起一系列微血管并發癥，其中糖尿病腎病（DKD）因其高發病率（占糖尿病患者的20%～40%）而備受關注。目前，DKD的治療僅限于應用腎素-血管緊張素-醛固酮系統抑制劑控制血壓，以及應用二甲雙胍和鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑控制血糖。這些方法雖然具有一定的腎臟保護作用，但治療效果并不理想，且難以抑制DKD進展至終末期腎病（ESRD）。由于缺乏有效的干預措施，DKD的10年死亡率高達31.1%。事實上，糖尿病合并慢性腎臟病的全因死亡風險甚至高于心肌梗死。糖尿病腎病 (DKD) 患者群體龐大且不斷增長，造成了巨大的社會和醫療支出，而有效緩解 DKD 的治療手段是亟待解決且遠未得到滿足的醫療需求。

新出現的證據表明，DKD 中的腎小球損傷既不是早期腎臟損害的主要事件，也不是 DKD 進展的決定因素。因此，腎小管損傷發生早于腎小球損傷，并且在 DKD 中更為關鍵。在 DKD 患者出現蛋白尿排泄和腎臟組織學缺陷之前，已觀察到近端小管上皮細胞 (PTEC) 的線粒體動力學改變，這表明 PTEC 的線粒體功能障礙是 DKD 的一個始動因素。腎臟是一個富含線粒體的器官，其含量僅次于心臟。重吸收是近端小管的主要功能，這種主動的重吸收過程消耗大量能量，導致PTECs內的線粒體密度遠遠超過其他腎臟細胞。在DKD早期，高糖等多種因素導致mtROS大幅升高，誘導PTECs線粒體功能障礙和氧化應激，從而造成腎組織損傷和腎功能喪失。此外，在DKD中，由于慢性高糖和氧化應激，PTECs易發生鐵沉積和脂質過氧化，進而引發鐵死亡，誘發炎癥細胞浸潤，引起腎臟纖維化，最終導致ESRD。因此，PTECs內高水平的mtROS和隨之而來的線粒體功能障礙是DKD腎小管病變的病理核心，尤其是在早期腎臟損傷中。盡管如此，目前尚無抗氧化劑被批準用于臨床治療糖尿病腎病（DKD）。其根本原因是常見的抗氧化劑在體內往往缺乏線粒體靶向性和腎小管靶向性。通過對抗氧化劑進行線粒體靶向基團修飾，可以使其具備一定的線粒體靶向能力。然而，目前常見的線粒體靶向基團如三苯基膦通常帶高正電荷。經過線粒體靶向基團修飾的抗氧化劑在體內會優先在肝臟或肺部而非腎臟中蓄積，從而顯著降低其生物利用度并增加毒副作用。此外，PTEC中的ROS水平是一個穩態過程。ROS也是重要的生物信號分子，過度清除ROS會導致細胞功能障礙。由于DKD是一種慢性疾病，需要長期或重復使用抗氧化劑，導致全身ROS波動，并因其毒性和非特異性分布而導致副作用和治療效果降低。迫切需要一種能夠靶向線粒體并自適應消除mtROS以恢復PTEC中線粒體功能的帶負電荷的抗氧化納米藥物。

在此，我們開發了一種新穎的自適應抗氧化策略，通過一種高度靶向線粒體的自適應抗氧化納米藥物 (AAN) 來有效治療糖尿病腎病 (DKD)。AAN 是一種硒摻雜碳復合納米顆粒，由硒代半胱氨酸在堿性條件下溫和熱分解而成。AAN 因其豐富的硒和酚羥基，能夠有效清除各種活性氧 (ROS)。此外，AAN 繼承了硒代半胱氨酸的氨基乙酸基團，確保 AAN 不僅帶負電荷，而且具有高度的線粒體靶向性。在先前的研究中，帶正電荷的基團常被用于線粒體靶向，這主要是因為線粒體膜上含有豐富的帶負電荷的磷脂。然而，除了磷脂之外，線粒體膜還含有極其豐富的線粒體膜蛋白，這為利用帶負電荷基團進行靶向治療提供了一種潛在的策略。在DKD小鼠中，靜脈注射的AAN在腎臟中高度富集，并且由于其極小的粒徑，可以穿過腎小球屏障到達PTEC。隨后，AAN在PTEC的線粒體中高度富集，清除過量的線粒體ROS并釋放可溶性硒，而PTEC可以高效地將可溶性硒轉化為GPX4。 GPX4作為一種關鍵的抗氧化酶，能夠自動適應氧化還原環境的變化，精準調控PTEC內的氧化還原平衡，抑制鐵超載，降低脂質過氧化，從而保護PTEC免于鐵死亡。正是基于這種高效的自適應抗氧化策略，AAN顯著改善了DKD小鼠的腎功能，減輕了腎臟損傷，抑制了纖維化的進程，其效果顯著優于2型糖尿病的一線藥物二甲雙胍。這一創新的治療策略為DKD的治療提供了有效的途徑，也為靶向細胞死亡機制的研究及臨床應用開辟了新的方向。

圖1 AAN的合成、線粒體靶向和DKD的發生（圖源自Advanced Science）

參考消息：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202505168