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洛拉替尼實現ALK陽性NSCLC治療三重突破，臨床治愈曙光初現

2025年中國臨床腫瘤學會（CSCO）年度進展研討會（BOC）暨Best of ASCO 2025 China（BOA）的重要專題分會場—“博十年 向愈行”ALK陽性非小細胞肺癌（NSCLC）學術研討會于7月5日在南京成功舉辦，匯聚了國內肺癌領域專家。會議基于CSCO BOC/BOA精選的2025 ASCO最新研究進展，重點探討了第三代ALK-TKI洛拉替尼在精準醫學時代帶來的治療突破：隨著ALK陽性轉移性NSCLC（mNSCLC）治療實現從傳統化療到靶向治療的革命性跨越，CROWN研究5年隨訪數據證實，洛拉替尼將晚期肺癌治療推向了“臨床治愈”的臨界點，標志著該領域取得重大進展。

在專題討論環節，解放軍總醫院劉哲峰教授、武漢大學中南醫院徐禹教授、江南大學附屬醫院趙于天教授、南京大學醫學院附屬金陵醫院（東部戰區總醫院）展平教授和中國科學技術大學附屬第一醫院安徽省腫瘤醫院田田教授綜合2025年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會發布的最新數據和多項臨床研究證據，圍繞“如何優化洛拉替尼臨床應用以延長患者生存”展開深度交流，并結合CROWN研究5年隨訪和患者偏好研究，從亞洲人群特征、劑量調整策略、腦轉移防控優勢等維度探討了臨床轉化路徑。討論特別聚焦于平衡療效與安全性，為個體化治療提供實踐指導。醫學界腫瘤頻道特將重要內容整理如下，以饗讀者。

圖1 專題討論環節

（左上：劉哲峰教授；右上：徐禹教授；左下：趙于天教授；下中：展平教授；右下：田田教授）

結構創新驅動療效突破：

大環酰胺設計的革命性進步

洛拉替尼的大環酰胺結構設計（分子量406）是其卓越療效的分子基礎。相較于一二代ALK-TKI的鏈狀結構（分子量>450），其緊湊空間構象可完全嵌入ATP結合口袋，實現更深的靶點結合與更廣的突變譜覆蓋。這種結構優勢轉化為三重臨床效益：

• 抗腫瘤活性提升：CROWN研究最新數據顯示，洛拉替尼組80%患者靶病灶縮小>50%（34%縮小>75%），且緩解深度（DepOR）與無進展生存期（PFS）正相關。2025 ASCO公布的CROWN研究事后分析（Abstract ）表明，DepOR>75%組5年PFS率達75%（HR 0.25）[1]。這種“深度緩解帶來長生存”的模式為臨床療效預測提供了新指標。
  

• 中樞神經系統（CNS）穿透性革命性增強：洛拉替尼憑借其獨特的藥物外排泵抵抗特性，展現出優異的中樞神經系統穿透能力，為有效控制顱內病灶提供了堅實的藥代動力學基礎。結構分析顯示，其分子量<450 且具有優化的脂溶性，完美符合中樞神經系統穿透藥物的理化特性標準。
  

• 靶點抑制能力提高：通過對CROWN研究中患者的ctDNA進行分析，研究者指出，洛拉替尼一線治療進展的患者，未發現任何的ALK激酶域耐藥點突變或復合突變，展示了洛拉替尼對于ALK通路的持久、廣泛的抑制，提示洛拉替尼的單藥治療可以有效針對ALK陽性的患者，從機制上規避了序貫治療導致的耐藥累積。

圖2 靶病灶最佳緩解情況

CROWN研究事后分析（Abstract #8589）

長生存數據改寫臨床實踐：

從月到年的生存跨越

CROWN研究5年長期隨訪數據證實，洛拉替尼組中位PFS仍未達到，其95%置信區間下限已達64.3個月，5年PFS率高達60%，創造了晚期實體瘤單藥靶向治療的新標桿[2]。值得注意的是，這一PFS獲益在不同亞組中表現一致：亞裔人群的中位PFS仍未達到，基線腦轉移患者的中位PFS仍未達到，基線無腦轉移患者的中位PFS仍未達到，TP53突變患者的中位PFS為51.6個月。

更令人振奮的是，基于混合治愈模型的預測顯示，中國患者亞組的10年PFS率預期可達50%，30年PFS率有望達到15.0%。2024年ISPOR EU大會發表的一項模型研究采用四種不同方法預測長期結局，其中混合治愈模型最符合觀察數據，預測洛拉替尼一線中位PFS可達8-10年，30年PFS率達12.8%-15.5%。美國加州大學Sai-Hong Ignatius Ou教授公開預測：“基于5年隨訪數據中PFS曲線的平臺期特征，洛拉替尼的mPFS有望達到10年，這將重新定義晚期肺癌的治療目標。”

腦轉移防控的范式轉變：

從治療到預防的革命

在腦轉移防控方面，洛拉替尼實現了雙重突破，改寫了ALK陽性NSCLC的治療格局：

• 治療現存腦轉移：對于基線存在可測量腦轉移的患者，洛拉替尼顱內完全緩解率(IC-CR)達72%，且中位緩解持續時間尚未達到[2]。這一數據顯著優于二代ALK-TKI（阿來替尼38%，布格替尼28%，恩沙替尼27.3%）。

• 預防新發腦轉移：在預防新發腦轉移方面表現卓越，總體人群5年顱內進展率僅為5%，亞洲亞組更是實現了“零腦轉”的突破性成果。CROWN研究顯示，基線無腦轉移患者接受洛拉替尼治療后，5年腦轉移累積發生率僅5%（亞洲亞組為0%），而二代ALK-TKI在真實世界中5年腦轉移累積發生率高達20%。

治療策略的循證選擇：

從序貫到“好藥先用”的轉變

基于充分的臨床證據和患者偏好研究，當前治療策略已明確轉向“好藥先用”的模式。2025年ASCO發布的一項中國離散選擇試驗（Abstract #11103）顯示，94.13%的患者會優先選擇能夠提供PFS≥60個月且腦轉移風險降低90%的治療方案。研究同時發現：在屬性相對重要性分析中，PFS以58.13%的相對重要性（RI）位居首位，顯著高于其他治療屬性；腦轉移風險降低以13.04%的RI位列第二；而其他與副作用相關的屬性RI均低于10%。說明患者在決策時最看重PFS。風險-獲益權衡分析進一步揭示，當治療相關副作用從輕度增至中度時，患者要求PFS至少延長5.34個月作為補償，即患者愿意承受一定程度的副作用以換取生存期延長[3]。

圖3 屬性相對重要性排序

中國離散選擇試驗（Abstract #11103）

臨床治療策略已從傳統的“1-2-3”序貫模式轉向“3+X”優化方案，研究證實“3+X”模式可將中位PFS延長2-3倍，使40%患者避免因快速進展失去后續治療機會，同時僅13%-28%患者能在二線接受洛拉替尼治療，凸顯“好藥先用”的臨床優勢。如今“好藥先用”已成為ALK陽性NSCLC治療的黃金準則。臨床經驗顯示，一線使用洛拉替尼的患者5年生存率高于序貫治療組。這不僅節省了后續治療成本，更重要的是讓更多患者獲得長期生存機會。

在實際應用中，約33%患者需要進行劑量調整，但CROWN研究事后分析（Abstract #8590）顯示，通過規范的劑量優化，患者仍能維持較長的治療持續時間（75mg組中位42.2個月，50mg組20.7個月），且大多數不良事件在劑量調整后得到解決或改善[4]，確保療效不受影響。

安全性管理與長期治療：

平衡療效與生活質量

在安全性管理方面，洛拉替尼展現出良好的安全性特征，最常見1-2級高脂血癥和外周水腫，治療相關停藥率僅5%。高脂血癥可通過他汀類藥物有效控制（71%藥物干預，僅1%停藥），CNS不良事件發生率低且多為1-2級，多數可自行緩解或通過劑量調整管理，5年隨訪僅3例因CNS不良事件停藥[2]。

另外，洛拉替尼的安全性管理已經形成了一套“中國經驗”。通過規范的他汀類藥物預防和劑量調整策略，患者平均相對劑量強度可維持在較高水平，這是實現長生存的重要保障。

未來展望：

從疾病控制走向功能性治愈

隨著洛拉替尼被2025年CSCO/美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）指南列為一線優選方案（I類證據）[5-6]，未來研究將聚焦于ctDNA動態監測與耐藥機制解析、個體化劑量優化、全程照護體系建設，以及聯合治療模式的探索，以進一步拓展其臨床應用價值。

圖4 CSCO指南推薦

洛拉替尼的長期隨訪數據讓我們看到了ALK陽性NSCLC“功能性治愈”的曙光。未來研究應聚焦于識別可能治愈的患者特征，優化治療持續時間，并建立更精準的療效預測模型。我們正站在一個新時代的起點，需要以更長遠的目光重新定義治療目標和評估體系。

結語：

改寫晚期肺癌治療范式的里程碑

洛拉替尼憑借其獨特的結構設計，在ALK陽性mNSCLC治療中實現了三重突破：創紀錄的長生存數據、革命性的腦轉移防控和優化的治療策略。這些進展不僅改寫了臨床實踐指南，更重要的是為患者帶來了“臨床治愈”的希望。隨著個體化治療策略的不斷完善，ALK陽性NSCLC正在從“不可治愈的晚期疾病”逐步轉變為“可能治愈的慢性病”，標志著腫瘤靶向治療進入了全新時代。

參考文獻：

[1]GarciaR, et al. Depth of response and progression-free survival in patients with advanced ALK-positive non–small-cell lung cancer treated with lorlatinib. 2025 ASCO.8589.

[2]Solomon BJ,et al. Lorlatinib Versus Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase III CROWN Study. J Clin Oncol. 2024 Oct 10;42(29):3400-3409.

[3]Han B, et al. Patient preference for first-line treatments of ALK-positive metastatic non-small cell lung cancer: A discrete choice experiment. 2025 ASCO.11103.

[4]LiuG, et al. Impact of lorlatinib dose modifications on adverse event outcomes in the phase 3 CROWN study. 2025 ASCO.8590.

[5]2025 CSCO非小細胞肺癌診療指南.

[6]NCCN Guidelines. Non-Small Cell Lung Cancer. Version 4.2025.

* 此文僅用于向醫學人士提供科學信息，不代表本平臺觀點