原發性小頭畸形（ Primary Microcephaly）是一種嚴重的神經發育障礙， 多 發生于妊娠32周前的胚胎神經發生關鍵期，患兒頭圍在出生時即顯著小于正常范圍，并伴有不同程度的智力障礙、額外的神經問題（如癲癇發作）以及視力或聽力受損。

近日，由 湖南省婦幼保健院 、上海交通大學Bio-X研究院 、同濟大學和美國猶他大學 等組成 的研究團隊 在Journal ofClinical Investigation發表題為Mutations in Spliceosomal Gene SNW1 Cause Neurodevelopment Disorders with Microcephaly的研究論文。該研究證實剪接體核心蛋白SNW1的雜合變異是導致伴原發性小頭畸形神經發育障礙的新型遺傳病因，并通過多模型系統闡明了潛在的致病機制。

通過跨數據庫檢索及多中心隊列驗證， 首次鑒定出9例攜帶 SNW1 基因雜合突變的個體。這些患者均表現出高度一致的臨床表型 ，包括小頭畸形、神經發育遲滯、腦結構異常（如 胼胝體發育不全）及特征性面部畸形，這一表型譜的重復性提示SNW1功能缺陷對神經發育具有系統性影響。 在分子機制層面，研究者通過功能實驗揭示了多個 SNW1 變異導致功能缺陷的具體途 徑。 剪接位點突變（如 c.330+2T>C和c.426+1G>A/T）通過破壞經典剪接供體位點，引發外顯子跳躍事件（如3號或4號外顯子缺失）。盡管未觸發無義介導的mRNA降解（NMD），但導致SNW1蛋白關鍵結構域的缺失。移碼突變（如F412Lfs17）則通過NMD途徑顯著降低蛋白表達水平，且因丟失核定位信號導致SNW1滯留于細胞質，完全喪失參與核內剪接體功能的能力。此外，免疫共沉淀實驗證實，關鍵變異（如G61_G62del、A63P）通過破壞SNW1與PPIL1 、 PRPF8等剪接體核心因子的氫鍵或疏水作用，顯著削弱或增強其結合能力，進而影響剪接體的動態組裝與催化活性。這些發現不僅 從多個層面，包括轉錄本加工、蛋白穩定性到亞細胞 定位等 ， 闡明了SNW1變異的直接致病效應，還為剪接因子缺陷導致神經發育障礙提供了分子層面的解釋。

為驗證 SNW1缺陷的神經發育毒性，研究團隊構建了多物種模型。在果蠅模型中，神經干細胞特異性敲除SNW1同源基因Bx42導致幼蟲腦葉體積 顯著減少 、神經干細胞數量下降，并伴隨細胞增殖的完全停滯。關鍵的是，人源SNW1的表達可 有效 挽救上述表型，證實了SNW1功能的跨物種保守性。在人類胚胎干細胞模型中，CRISPR-Cas9技術構建的SNW1雜合缺失細胞系所衍生的腦類器官表現出顯著發育缺陷 。從 培養20天后體積小于對照組 ，并且這一表型隨時間加劇。SNW 1 敲除組腦類器官的 PAX6+神經祖細胞區域面積 加較對照組金少 ，同時增殖標記物（pHH3+ 、 Ki67+）細胞比例下降而凋亡標記物（Caspase3+）細胞 顯著 增加 ，但不影響成熟神經元的數量 。 結合 SNW1在人類胚胎及小鼠胎兒腦中的時空特異性表達， 提示 SNW1在神經發生早期階段 通過雙重機制維持神經干細胞池的平衡 ，而不是在成熟神經元中。

進一步的轉錄組學分析發現，在 SNW1缺失的45天腦類器官中 發生的 差異性剪接事件 中， 外顯子跳躍 事件 （Skipped exon, SE） 占主導地位 。 分析發現， 這些事件顯著富集于長轉錄本和多異構體基因，并導致 下游 關鍵神經發育基因的異常剪接 ，如 CENPE、MEF2C、NRXN2 等 。這些剪接缺陷通過RT-qPCR得到驗證，且與基因表達失調顯著相關。 研究推測， SNW1敲除導致的剪接紊亂可能導致剪接同工型之間比例的改變，尤其富集于長轉錄本和多異構體基因，這與大腦發育中長基因和多可變剪接不謀而合，將剪接保真性與神經發育通過SNW1直接關聯。

本研究確立 SNW1為原發性小頭畸形的全新致病基因，其核心意義在于 ，從新生變異的臨床鑒定，到體外功能缺陷的分子 解析，再到動物與類器官模型的表型驗證。這一結果或許不僅為SNW1相關疾病的臨床診斷與遺傳咨詢提供了科學依據，更深化了對剪接體調控神經發育的理解，為未來開發靶向治療策略奠定了理論基礎。

上 海交通大學Bio-X研究院 吉雷 博士 、同濟大學研究生嚴瑾和美國猶他大學 Nicole A.Losurdo 博士 為本文的共同第一作者。 湖南省婦幼保健院毛翛研究員 、上海交通大學Bio-X研究院 賀光研究員、同濟大學邊杉教授為共同通訊作者。

原文鏈接：https://www.jci.org/articles/view/186119

制版人：十一

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