炎癥性腸病（ Inflammatory Bowel Disease, IBD ）是一類反復發(fā) 作 的復雜腸道疾病 ， 具體 病因 尚不明確 。 IBD 患者 多伴有 缺鐵性貧血，但通常 用于 反映全身鐵水平的血清鐵蛋白 往往正常 或 異常增高。 有 研究 發(fā)現(xiàn) ， 與未 受累 的腸道組織或健康 對照 相比， IBD 患者的炎 性 腸 段 中可見明顯鐵沉積 ； 模型小鼠 的受累 腸道內也有嚴重鐵累積， 且 主要 沉積在 炎性 組織部位 。 局部鐵累積與 系統(tǒng)性鐵缺乏之間的矛盾 提示 鐵代謝紊亂在 IBD 發(fā)生發(fā)展中扮演著重要的角色，但具體的分子機制 仍需深入探究。

今日， 南京大學李寬鈺教授 團隊 聯(lián)合以色列 理工學院Esther Meyron-Holtz教授 在 Journal of Extracellular Vesicles 在線發(fā)表題為

Macrophages Internalize Epithelial‐Derived Extracellular Vesicles That Contain Ferritin via the Macrophage Scavenger Receptor 1 to Promote Inflammatory Bowel Disease

基于 IBD 患者 來源的腸道組織 與 DSS 誘導腸炎小鼠 模型 ， 作者發(fā)現(xiàn) 受累腸段中 鐵 和鐵蛋白 在 腸上 皮 中明顯減少，而在 固有層 中顯著 富集 的現(xiàn)象 。 進一步 通過構建腸上皮細胞與巨噬細胞特異性鐵蛋白敲除小鼠 ，在 DSS 誘導腸炎模型 中 ， 作者 發(fā)現(xiàn) 僅 腸上皮鐵蛋白缺失 可 緩解腸炎小鼠疾病表型 ， 并減少巨噬細胞及腸道 組織鐵蛋白水平，而巨噬細胞鐵蛋白缺失并不影響 巨噬細胞中鐵蛋白富集及疾病進展 。這些結果提示巨噬細胞攝取 外 源鐵蛋白。

作者團隊通過 細胞實驗發(fā)現(xiàn)炎癥刺激后 ， 腸上皮細胞鐵蛋白分泌水平明顯增加 ，胞內鐵蛋白減少。 結合免疫印跡、透射電鏡、粒徑分析及外 泌 體蛋白組學等方法 發(fā)現(xiàn) 鐵蛋白在外 泌 體中顯著富集。進一步 利用 Transwell 細胞 共培養(yǎng)和小鼠結腸上皮表達 Dendra2 融合鐵蛋白示蹤等方法 ， 在體內體外驗證了腸上皮 通過外 泌體途徑 分泌鐵蛋白 并 向巨噬細胞轉運的過程。 后續(xù) 作者團隊通過檢測外 泌 體處理后巨噬細胞的氧化應激 、炎癥 以及極化表型分子標記水平等指標，結合 RNA-seq 結果發(fā)現(xiàn)攝取含鐵蛋白的外 泌 體后，巨噬細胞氧化應激與炎癥水平顯著升高， 并 向促炎 表型 轉換 ，這一變化的發(fā)生依賴于 高水平 的載鐵 鐵蛋白 H 亞基 。

接下來作者深入探究了巨噬細胞如何攝取腸上皮細胞來源的含有鐵蛋白的外 泌 體 。利用 已發(fā)表的 IBD 患者和健康對照的結腸粘膜單細胞數據集與本研究中的 RNA-seq 結果 ， 均篩選 出 巨噬細胞清道夫受體 1 （ Macrophage scavenger receptor 1 ， MSR1 ） 表達水平在炎癥條件下顯著升高。通過 分別檢測 IBD 患者、模型小鼠和細胞樣本，作者發(fā)現(xiàn) MSR1 的 mRNA 和蛋白水平在腸炎中均顯著升高，且主要由巨噬細胞表達。 MSR1 敲減或 拮抗劑巖藻多糖處理均明顯阻礙巨噬細胞對含鐵蛋白外 泌 體的內化， 在 敲減細胞 內回補表達 MSR1 則可回復對外 泌 體攝取能力。作者利用 MSR1 拮抗劑巖藻多糖處理腸炎小鼠， 發(fā)現(xiàn) 腸炎 改善 的 同時觀察到 巨噬細胞內鐵蛋白水平降低。以上結果 均 說明 MSR1 是 巨噬細胞內化 來源于腸上皮細胞的 含 有 鐵蛋白外 泌 體 的關鍵分子， 通過干預 MSR1 可改善腸炎 模型中局部鐵的異常累積 并減輕 疾病表型。

綜上所述， 作者發(fā)現(xiàn) IBD 疾病 條件下 腸上皮細胞 通過 外 泌體途徑 分泌載鐵 鐵蛋白 ；巨噬細胞通過 MSR1 攝取腸上皮細胞來源的鐵蛋白， 加劇 細胞 氧化應激和炎癥 激活； 阻斷鐵蛋白或 MSR1 均能 減輕 DSS 誘導腸炎模型小鼠組織損傷及疾病表型 。這些發(fā)現(xiàn)揭示了 IBD 疾病條件下受累 腸組織 局部 鐵代謝紊亂 的發(fā)生機制及 病理生理學意義，并為未來臨床治療提供了潛在靶點。

南京大學 醫(yī)學院 博士研究生 章文鑫為 本文第一作者。南京大學 李寬鈺 教授 與以色列理工學院 Esther Meyron-Holtz 教授為共同通訊作者。該項研究得到 南京大學醫(yī)學院附屬金陵醫(yī)院李毅 教授 、朱武生教授， 深圳理工大學周兵教授 及 墨西哥 Cinvestav 機構 Fanis Missirlis 教授 的幫助。

原文鏈接：https://isevjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jev2.70105

制版人：十一

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