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2025年7月11日，加州大學Giordano de Guglielmo在Neuropsychopharmacology發表：Cannabidiol mitigates alcohol dependence and withdrawal with neuroprotective effects in the basolateral amygdala and striatum，揭示了大麻二酚通過減輕酒精依賴與戒斷癥狀，并在基底外側杏仁核和紋狀體中發揮神經保護作用，緩解酒精相關障礙。

酒精使用障礙（AUD）仍然是一個普遍存在的公共衛生問題，目前有效的治療方法仍然有限。大麻二酚（CBD）是大麻中的一種非精神活性成分，在調節成癮行為方面展現出潛力。本研究通過兩種互補的嚙齒類動物模型：慢性間歇性乙醇（CIE）暴露模型和乙醇蒸汽自身給藥（EVSA）模型，評估了長期給予CBD對酒精依賴、戒斷癥狀及神經退行性病變的影響。在CIE模型中，CBD在急性戒斷期間減少了酒精的自身攝入，但不影響酒精代謝或運動活性。CBD降低了動物對酒精的動機、軀體戒斷反應、戒斷引發的焦慮樣行為以及機械敏感性。在消退階段，CBD減輕了酒精尋求行為以及應激誘發的復飲行為。電生理記錄顯示，CBD逆轉了酒精誘導的基底外側杏仁核神經元興奮性降低，提示其可能通過恢復正常神經功能發揮作用。在EVSA模型中，CBD在攝取增加階段減少了自愿酒精攝入量，顯示出對主動飲酒行為的影響。這種效應具有特異性，因為CBD并不影響甜味劑的自身給藥行為。免疫組化分析表明，CBD可防止酒精引起的伏隔核殼部和背側紋狀體區域的神經退行性病變，這些腦區與自愿控制酒精攝入密切相關。綜上所述，長期給予CBD可通過調節神經元興奮性和預防神經退行性病變，緩解酒精依賴相關的多種行為學和神經生物學表現。

圖一 慢性CBD治療對酒精依賴的影響

實驗結果表明，慢性給予30 mg/kg劑量的CBD并未改變在CIE暴露后戒斷期間酒精自身攝入逐漸增加的趨勢，無論是在安慰劑組還是CBD處理組，酒精攝入量都隨著時間推移而上升。對比乙醇暴露前后的壓桿反應也表明酒精攝入行為的增強，但這一現象未受到CBD的影響。對于與水配對的杠桿反應水平較低，且不受CBD處理影響。當使用60 mg/kg劑量時，CBD對酒精攝入模式產生了顯著影響，在戒斷后有效抑制了酒精攝入的上升趨勢。此外，該劑量顯著降低了動物為獲取酒精所付出的努力程度，即降低了漸進比率任務中的斷點值，表明其削弱了對酒精的動機強度。重要的是，60 mg/kg的CBD并未影響血液中酒精濃度的代謝過程，也不改變動物的運動活性，說明其作用機制并非通過影響代謝或運動功能實現。該劑量還顯著減輕了總體軀體戒斷癥狀的嚴重程度，并緩解了戒斷引發的焦慮樣行為和機械敏感性，顯示出對情緒和戒斷相關不適的良好調節作用。綜上所述，高劑量CBD能夠有效降低酒精攝入和成癮動機，同時緩解戒斷帶來的負面情緒和身體反應，提示其在治療酒精使用障礙中的潛在價值。

圖二 CBD對應激誘發復飲和基底外側杏仁核神經元興奮性的影響

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動物在給藥前根據酒精攝入量被匹配分配到安慰劑組和CBD組，兩組在基線期的酒精攝入水平相當。暴露于乙醇蒸汽后，兩組動物的酒精攝入量均顯著上升，表明成功建立了酒精依賴模型。在消退訓練期間，接受CBD治療的大鼠表現出更少的酒精尋求行為，從訓練第一天起反應次數就較低，并且在整個過程中保持較低水平，但并未表現出更快的下降趨勢。在消退完成后進行的育亨賓誘發復飲測試顯示，CBD能夠有效阻斷應激誘發的復飲行為，而安慰劑組則表現出明顯的復飲傾向。對于與水配對的杠桿反應，無論是否給予育亨賓或CBD，其頻率都非常低，不受任何處理影響。在另一組實驗中，研究人員通過全細胞電流鉗記錄評估了慢性酒精暴露及CBD治療對基底外側杏仁核神經元特性的影響。結果顯示，酒精依賴大鼠的基底外側杏仁核神經元在去極化電流刺激下動作電位發放減少，表明神經元興奮性降低。而慢性給予60 mg/kg CBD治療可在戒斷期間逆轉這一變化，使神經元興奮性恢復至正常水平。這些發現表明，CBD不僅能夠減少酒精依賴相關的尋求行為和復飲傾向，還具有調節邊緣系統神經功能的作用，提示其在治療酒精使用障礙中的潛在機制。

圖三 CBD對自愿乙醇蒸汽與甜味劑自身給藥的影響

CBD治療改變了動物在不同階段的乙醇蒸汽自身給藥模式。通過對每個階段（2分鐘、5分鐘、10分鐘）最后三天的平均蒸汽暴露時間進行分析發現，CBD主要在攝入增加階段（10分鐘階段）顯著減少了乙醇蒸汽的自身給藥行為，而在早期階段（2分鐘和5分鐘）則沒有明顯影響。對于非活性鼻觸反應，其頻率始終保持在較低水平，且不受CBD處理的影響，這一結果在攝入增加階段最后三天的數據中也得到了驗證。相比之下，CBD對甜味劑的自身給藥行為沒有產生顯著影響，表明其作用具有酒精特異性，而不是普遍抑制獎賞尋求行為。在甜味劑實驗中，與水配對的杠桿反應同樣維持在低水平，且不受CBD影響，進一步支持CBD的作用機制主要針對酒精相關的行為動機，而非廣泛影響所有獎賞驅動的行為。

總之，長期給予CBD可緩解酒精依賴中的關鍵行為和神經生物學特征，包括減輕戒斷癥狀、降低復飲風險、恢復基底外側杏仁核神經元興奮性，并防止紋狀體區域的神經退行性病變。綜合來看，這些研究結果表明，CBD具有維持與情緒調節、獎賞處理及習慣形成相關神經環路功能完整性的能力。因此，有必要進一步開展轉化研究和臨床試驗，以驗證CBD在人類群體中的治療效果，并優化針對AUD患者的劑量策略。

文章來源

https://doi.org/10.1038/s41386-025-02164-6