近期，國產阿爾茨海默病（簡稱“AD”）創新藥甘露特鈉膠囊停產斷供、LVA手術治療AD被國家衛生健康委叫停，AD患者群體的治療現狀再次被關注。AD目前尚無法治愈，只能通過醫學手段緩解疾病的發展，加上新藥研發難度非常大，治療手段匱乏，AD患者群體及其家庭面臨著不小的挑戰。對抗AD，是一場持久戰。

全球知名AD研究者和藥物臨床試驗專家Jeffrey L.Cummings教授團隊今年發布的《阿爾茨海默病藥物研發管線：2025》顯示，全球共有182項針對AD適應癥的藥品臨床試驗正在進行，涉及138種藥物，同比2024年（127種藥物及164項臨床試驗）已有增長，除了創新療法外，也不乏老藥新用的開發。另據智慧芽新藥情報數據庫，中國針對AD適應癥藥物研發的臨床試驗數量僅次于美國，排在第二位，“中國力量”不容忽視。

發病機制不明確，AD新藥開發有多難？

阿爾茨海默病（AD）作為一種典型的神經退行性疾病，發病機制非常復雜，目前仍未有定論，新藥研發都是建立在假說的基礎上。首都醫科大學宣武醫院神經疾病高創中心主任醫師賈龍飛教授曾提及，目前關于AD的致病機理有多個假說，其中，以Aβ（β-淀粉樣蛋白）假說為主，很多藥企研發的AD藥物都是以Aβ假說為基礎。此外還有膽堿能假說、tau蛋白異常磷酸化假說、神經炎癥假說、金屬離子紊亂假說、代謝假說等。

因AD病理機制尚不明確，注定了藥物研發和上市的坎坷。在醫藥界，阿爾茨海默病（AD）就像是一座難于攀登的高峰，AD創新藥研發，也被稱為藥物研發“死亡谷”。美國藥物生產與研發協會數據顯示，全球累計在AD上的研發投入超過6000億美元，失敗的臨床藥物超過300種，失敗率高達99.6%。1993年-2003年僅獲批5款AD藥物（不包含美金剛/多奈哌齊復方制劑），分別為他克林（已退市）、多奈哌齊、利斯的明（又名：卡巴拉汀）、加蘭他敏、鹽酸美金剛。2019年至今，全球已獲批4款AD創新藥上市，分別為綠谷制藥的甘露特鈉（商品名：九期一）、渤健/衛材的阿杜那單抗和侖卡奈單抗（中文商品名：樂意保）、禮來的多奈單抗（中文商品名：記能達），AD新藥研發速度已明顯快于此前。

但四款創新藥上市以來，在療效、副作用等方面的爭議從未停歇。今年5月以來，全國陸續傳出甘露特鈉斷供的消息。6月，因藥品注冊證到期，新證審批尚未通過，甘露特鈉停產斷供。阿杜那單抗由于臨床及生物標志物結果未達成一致，因此存在不少爭議，渤健已經于2024年1月停止其開發和商業化。侖卡奈單抗和禮來的多奈單抗全球上市之路也并不平坦。

盡管前路坎坷，但臨床未被滿足的巨大需求，推動著AD藥物的研發。《阿爾茨海默病藥物研發管線：2025》數據顯示，全球正在進行的182項針對AD適應癥的藥品臨床試驗中，針對Aβ、tau蛋白、炎癥通路等的靶向生物療法占藥物管線的74%。進入Ⅲ期臨床試驗的藥物中，65%為生物靶向療法，這其中又有60%為小分子藥物。小分子藥物以口服為主，可以彌補生物制劑需注射的不足，提高藥物可及性和患者的依從性。

主流跨國企業均有布局AD新藥研發，雖然結果慘烈，但“闖關者”不斷。如禮來，曾在AD候選藥Solanezumab上折戟，轉而押注多奈單抗及Remternetug的研發。多奈單抗已成功上市，抗Aβ單抗Remternetug也已經推進到臨床試驗后期，其中在中國已啟動Ⅲ期臨床試驗，并于2023年4月被中國國家藥監局授予治療AD的突破性療法認定。

中國藥企也做出了諸多努力。新京報記者查詢智慧芽新藥情況庫看到，腦腸軸、抗Aβ、神經調控、干細胞、中醫藥療法等是中國企業主要探索的方向，通化金馬、恒瑞醫藥、康諾亞、東陽光藥、海正藥業、先聲藥業、卓凱生物等多家藥企在開展AD新藥研發。

在研的國產AD藥物中，通化金馬的1.1類新藥琥珀八氫氨吖啶片研發進度較為領先，2017年率先進入Ⅲ期臨床。該藥是中國藥企自主研發的雙重膽堿酯酶抑制劑，于2024年8月申報上市。據通化金馬5月28日公告，該藥的原料藥和制劑上市申請已獲國家藥監局受理，后續商業化相關事宜正在籌劃。

康諾亞和恒瑞醫藥布局的抗Aβ單抗也已經進入臨床試驗。其中恒瑞醫藥的SHR-1707已進入Ⅱ期臨床試驗。康諾亞的CM383正處于Ib期臨床研究階段。

在小分子口服藥研發上，潤佳醫藥自主研發的RP902（靶向神經毒性Aβ寡聚體）成為我國首個進入臨床的小分子Aβ抑制劑，聚焦APOE4基因攜帶者這一高危人群，已進入Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗。

老藥新用，傳統藥升級

AD新藥研發成本高、周期長、失敗率高，在創新療法突破難度大的基礎上，老藥新用的開發可以快速填補市場空白。《阿爾茨海默病藥物研發管線：2025》數據顯示，在全球AD研發管線中的138種在研AD藥物中，有48種藥物屬于老藥新用，占比為33%。在進入Ⅲ期臨床試驗的藥物中，老藥占比為39%，包括已獲批其他適應癥的藥物開發AD適應癥，以及已獲批AD適應癥的老藥開發新劑型。

在AD治療藥物中，北京協和醫院神經內科主任醫師李延峰表示，多奈哌齊、利斯的明這類膽堿酯酶抑制劑都會有腸道反應，有些人接受不了，使用透皮給藥的方式會更舒服，且療效和口服制劑一樣。

在新劑型開發上，透皮貼劑的特點在于通過緩釋透皮給藥，同時可以降低膽堿酯酶抑制劑常見的胃腸道不良反應發生率。多奈哌齊、利斯的明均有透皮貼劑產品在全球范圍內上市。新京報記者查詢國家藥監局數據庫及公開資料，進口利斯的明透皮貼劑此前已進入中國市場，隨著2024年9月泰德制藥的首個國產利斯的明透皮貼劑（商品名：蘇樂達）在中國獲批上市，利斯的明透皮貼劑實現國產化，意味著更穩定的供應和更親民的價格潛力。目前，利斯的明透皮貼劑是唯一獲準用于所有階段阿爾茨海默病患者的經皮治療產品。多奈哌齊透皮貼劑國內尚未有產品獲批。據羚銳制藥公告，公司正在開發多奈哌齊透皮貼片，但未披露更多細節，公開資料顯示已進入臨床試驗。

在老藥新適應癥開發上，一些治療糖尿病的藥物也在研究開發AD適應癥。據此前多家媒體報道，諾和諾德2020年12月宣布，將啟動一項關鍵性Ⅲ期臨床研究項目，主要評估口服司美格魯肽相比安慰劑對于早期患者的療效與安全性。GLP-1受體激動劑被認為可能具有治療AD的潛力，多項臨床前研究顯示，包括司美格魯肽在內的GLP-1類似物具有改善記憶功能、減少磷酸化tau蛋白的聚集、減輕AD中最常見的神經炎癥和氧化應激反應的效果。

“阿爾茨海默病的發病機制還不明確，我更期待對病因有更多的探索，找到更符合這個疾病發病過程的真正機理，并跟隨機理去開發好的藥物。”李延峰表示，對于醫生而言，藥物治療是主要“武器”，臨床上目前以藥物聯合治療為主，加上認知訓練等。對于患者家庭而言，家庭照護也很重要，醫學治療與家庭照護需結合。

新京報記者 王卡拉

校對 趙琳