肺動(dòng)脈高壓（PH）是一個(gè)全球性的重大健康問題，影響著全球約1%的人口。左心疾病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓（PH-LHD）是最常見的PH類型之一，占所有PH病例的65%~80%。PH-LHD涵蓋了多種左心疾病，包括不同程度射血分?jǐn)?shù)的心力衰竭（HFrEF、HFmrEF、HFpEF）、左側(cè)瓣膜性心臟病（VHD）、各類心肌病，以及其他獲得性心血管疾病。

由于PH-LHD表型的病因和血流動(dòng)力學(xué)異質(zhì)性，其診斷和管理仍然具有挑戰(zhàn)性。高齡（＞65歲）以及多種合并癥增加了病情復(fù)雜。盡管新的治療和結(jié)構(gòu)性干預(yù)措施已經(jīng)出現(xiàn)，但PH-LHD表型的異質(zhì)性阻礙了臨床試驗(yàn)的入組。此外，與動(dòng)脈型肺動(dòng)脈高壓（PAH）不同，PH-LHD目前暫無獲批藥物，這進(jìn)一步增加了治療的復(fù)雜性。因此，深入了解PH-LHD的機(jī)制、預(yù)后和管理中的挑戰(zhàn)，可能有助于改善PH-LHD患者的整體護(hù)理。本文主要就PH-LHD的診斷難題、相關(guān)合并癥，以及當(dāng)前的管理建議進(jìn)行了綜合概述，以饗讀者。

一、PH-LHD的血流動(dòng)力學(xué)分類

PH-LHD的定義基于靜息時(shí)右心導(dǎo)管（RHC）測量的平均肺動(dòng)脈壓（PAP）＞20 mmHg和肺動(dòng)脈楔壓（PAWP）＞15mmHg。

在PAP>20 mmhg和PAWP >15 mmhg的情況下，以肺血管阻力（PVR）閾值2WU為界，可進(jìn)一步將PH-LHD細(xì)分為：

1）單純毛細(xì)血管后肺動(dòng)脈高壓（Ipc-PH）（PVR ≤2 WU）

2）混合型毛細(xì)血管前和后肺動(dòng)脈高壓（Cpc-PH）（PVR >2 WU）。

盡管尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，但結(jié)合三尖瓣反流速度（TRV）和估測的肺動(dòng)脈收縮壓（PASP）的超聲心動(dòng)圖標(biāo)準(zhǔn)將PH分為：①輕度（PASP <45 mmHg）、②中度（PASP 45-59 mmHg）或③重度（>60 mmHg）。PVR>5 WU也提示高風(fēng)險(xiǎn)PH-LHD。

二、PH-LHD血流動(dòng)力學(xué)診斷實(shí)踐

獲取準(zhǔn)確的PAWP仍是區(qū)分毛細(xì)血管前性與毛細(xì)血管后性PH的重要血流動(dòng)力學(xué)鑒別指標(biāo)。在進(jìn)行右心導(dǎo)管檢查時(shí)，正確的操作流程、校準(zhǔn)和技術(shù)至關(guān)重要。

1）位置：患者需取仰臥位并保持雙腿放平，壓力傳感器應(yīng)置于胸廓中部水平，與左心房水平相對(duì)應(yīng)。

2）校準(zhǔn)：在進(jìn)行“零點(diǎn)校準(zhǔn)”時(shí)，傳感器旋塞應(yīng)對(duì)患者開放而隔絕空氣，確保所測量的壓力僅來自被監(jiān)測的血管或心腔。

3）操作時(shí)應(yīng)注意：

① 應(yīng)避免過度全身鎮(zhèn)靜，因其可能誘發(fā)睡眠呼吸紊亂。

②不建議進(jìn)行屏氣操作，壓力測量應(yīng)在患者平靜、自發(fā)呼吸期間以及呼氣末期進(jìn)行。

③為了確保測量的PAWP能準(zhǔn)確反映左心充盈壓，氣囊尖端導(dǎo)管必須完全阻塞肺動(dòng)脈。當(dāng)PAWP測量值升高（>15mmHg）時(shí)，測量PAWP血氧飽和度可以驗(yàn)證導(dǎo)管是否完全阻塞。

1. 舒張末期VS平均PAWP（心動(dòng)周期）

當(dāng)球囊導(dǎo)管堵塞肺動(dòng)脈時(shí)，肺動(dòng)脈、肺毛細(xì)血管床、肺靜脈、左心房之間會(huì)形成一股靜態(tài)的血液柱。在無肺靜脈狹窄的情況下，PAWP能近似反映左心房壓力，而在二尖瓣開放（舒張期）且無二尖瓣狹窄時(shí)，PAWP也能近似反映左心室壓力。因此，舒張期末的PAWP是左心室舒張末期壓力（LVEDP）的良好估計(jì)值。

當(dāng)存在較大的v波時(shí)（例如，二尖瓣反流或左房僵直綜合征[LAS]），平均PAWP可能會(huì)顯著超過LVEDP；但它是更合適的參考值，因?yàn)樗芨玫胤从匙笮膶?duì)肺循環(huán)的壓力。對(duì)于二尖瓣疾病患者，PAWP測量可能存在挑戰(zhàn)。

雖然，LVEDP被視為診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但單獨(dú)考慮可能會(huì)忽略左心房和二尖瓣病變的影響。對(duì)于癥狀與所測壓力不一致的二尖瓣狹窄患者，運(yùn)動(dòng)負(fù)荷超聲心動(dòng)圖是一種可重復(fù)測量平均跨二尖瓣壓差的方法。

2. 呼氣末VS平均PAWP（呼吸周期）

目前的標(biāo)準(zhǔn)是在呼氣末評(píng)估PAWP，此階段胸腔內(nèi)壓最接近大氣壓，更能真實(shí)反映心臟內(nèi)壓。然而，在肥胖或嚴(yán)重肺部疾病患者中，由于胸內(nèi)壓力變化較大，呼氣末PAWP可能高估實(shí)際壓力。因此，建議通過整個(gè)呼吸周期的平均PAWP來評(píng)估，而非取呼氣末值。如果呼吸變異度顯著（超過7-10 mm Hg），建議同時(shí)報(bào)告呼氣末值和呼吸周期平均值。

盡管PAWP至關(guān)重要，但其作為單次瞬時(shí)測量值，診斷時(shí)需結(jié)合完整臨床背景綜合分析。若進(jìn)行RHC以鑒別1型與2型PH，應(yīng)考慮在容量負(fù)荷優(yōu)化前實(shí)施評(píng)估。不常規(guī)推薦RHC用于射血分?jǐn)?shù)保留性心衰相關(guān)PH（PH-HFpEF）的診斷，但當(dāng)病史、體格檢查與右心室功能異常存在不一致性時(shí)，可提供明確的血流動(dòng)力學(xué)特征。

三、PH-LHD的管理

1.藥物治療

PH-LHD可以通過改善左心室功能和減少肺充血的藥物進(jìn)行病理改變。對(duì)于心衰，藥物治療包括：①血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑（ARNIs），②血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEIs），③血管緊張素受體阻滯劑（ARBs），④鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（MRAs）⑤鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT2is）以及⑥β受體阻滯劑。

臨床試驗(yàn)中心衰治療顯示的并發(fā)癥發(fā)病率和死亡率獲益，突顯了早期識(shí)別心衰和/或PH-LHD患者的必要性。在HFmrEF的治療中，SGLT2is為IIa級(jí)推薦，而ARNIs、ACEIs、ARBs、MRAs和β受體阻滯劑的推薦等級(jí)較弱，為IIb級(jí)。在HFpEF治療中，SGLT2is為IIa級(jí)推薦，MRAs和ARNIs為IIb級(jí)推薦。一些小型研究表明，ARNIs和SGLT2is可能獨(dú)立于左心室逆重構(gòu)和利尿劑降低肺動(dòng)脈壓力。

考慮對(duì)PH-LHD患者進(jìn)行治療的“門檻”是那些有癥狀（充血）的患者。由于持續(xù)性充血狀態(tài)是心衰患者不良預(yù)后的預(yù)測因素，因此，減輕充血是管理PH-LHD的關(guān)鍵策略。利尿劑作為一線治療手段，推薦用于優(yōu)化右心室前負(fù)荷和容量狀態(tài)，尤其是在患者合并右心衰竭時(shí)。

2.PH藥物治療

盡管經(jīng)常應(yīng)用，但目前缺乏足夠的證據(jù)支持直接以降低PAP為目標(biāo)的治療（如PH藥物治療）。此外，目前暫無PH藥物治療獲批用于PH-LHD。因此，在PH-LHD的治療中，需要結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)，制定個(gè)體化治療方案。

（1）磷酸二酯酶-5抑制劑

磷酸二酯酶-5抑制劑（PDE-5i）通過抑制環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）的降解，引起選擇性肺血管擴(kuò)張。PDE-5i可能導(dǎo)致左心充盈壓升高，家中二尖瓣反流（MR）并加劇向肺循環(huán)的逆向搏動(dòng)性血流。

盡管相關(guān)研究顯示，PDE-5i治療存在潛在獲益（如改善峰值攝氧量、運(yùn)動(dòng)能力、肺血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)及右心室功能），PDE-5i在PH-LHD中的試驗(yàn)報(bào)告了中性結(jié)果和不良結(jié)局。在SilHF試驗(yàn)中，針對(duì)LVEF<40%的患者，西地那非并未改善癥狀、生活質(zhì)量或運(yùn)動(dòng)能力。盡管未將PH作為入選標(biāo)準(zhǔn)，在RELAX試驗(yàn)中，PDE-5抑制對(duì)運(yùn)動(dòng)能力、臨床狀態(tài)、生活質(zhì)量、左心室重構(gòu)、舒張功能或肺動(dòng)脈收縮壓（PASP）均無影響。在主要合并Ipc-PH的HFpEF患者中，西地那非治療并未降低肺動(dòng)脈壓或改善血流動(dòng)力學(xué)或臨床參數(shù)。2022年肺動(dòng)脈高壓指南不推薦在Ipc-PH患者中使用PDE5i，但對(duì)于HFpEF合并Cpc-PH患者使用PDE5i未提供明確建議。

（2）內(nèi)皮素受體拮抗劑

內(nèi)皮素（一種強(qiáng)效血管收縮劑）的生成增加是心衰的特征之一。然而，多項(xiàng)研究顯示，內(nèi)皮素受體拮抗劑可帶來液體潴留加重等副作用。在ENABLE試驗(yàn)中，波生坦治療與早期液體潴留和心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。MELODY-1試驗(yàn)顯示，馬西替坦與PH-LHD和Cpc-PH患者的液體潴留及心力衰竭惡化相關(guān)。隨后大規(guī)模研究SERENADE提前終止。REACH-1試驗(yàn)由于波生坦組的高肝毒性發(fā)生率而提前終止。鑒于臨床試驗(yàn)中缺乏療效以及不良事件發(fā)生率高，不推薦內(nèi)皮素受體拮抗劑用于PH-LHD治療。

（3）可溶性鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑

可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sGC）刺激劑，如利奧西呱和維利西呱，通過穩(wěn)定NO-sGC結(jié)合，增強(qiáng)sGC對(duì)內(nèi)源性一氧化氮（NO）的敏感性，從而增強(qiáng)一氧化氮（NO）-可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sGC）-環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）信號(hào)通路活性。

DYNAMIC試驗(yàn)顯示，利奧西呱與HFpEF患者心輸出量和PVR的適度改善相關(guān)，但未能顯示出任何癥狀獲益。VICTORIA試驗(yàn)顯示，維利西呱顯著降低了心血管相關(guān)死亡或心力衰竭住院的風(fēng)險(xiǎn)。然而，在更廣泛（非選擇性）的HFpEF人群中進(jìn)行的維利西呱研究（VITALITY-HFpEF 和SOCRATES-PRESERVED試驗(yàn)）未達(dá)到其主要終點(diǎn)。值得注意的是，這些研究的入選標(biāo)準(zhǔn)并未要求患者存在PH或右心室功能障礙。盡管如此，在考慮對(duì)HFrEF患者使用維利西呱之前，應(yīng)首先啟動(dòng)心衰四聯(lián)藥物療法。

（4）前列環(huán)素類似物

在PH-LHD治療中，因存在潛在危害風(fēng)險(xiǎn)，不推薦使用前列環(huán)素類似物。早期研究顯示，靜脈注射前列腺素類藥物能夠短期內(nèi)降低PAWP和PVR，并提升心指數(shù)。但在心衰臨床試驗(yàn)中，這些藥物并未展現(xiàn)出預(yù)期的治療效果。

鑒于給藥的復(fù)雜性、副作用以及不利的試驗(yàn)結(jié)果，前列腺素類藥物不太可能成為PH-LHD治療研究的重點(diǎn)。對(duì)于存在嚴(yán)重PH-LHD（PVR > 5 WU）的高危患者，應(yīng)轉(zhuǎn)診至肺動(dòng)脈高壓中心進(jìn)行全面的診斷評(píng)估并制定個(gè)體化的管理策略。

五、器械治療

1.遠(yuǎn)程血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測

CHAMPION試驗(yàn)表明，對(duì)于近期因心衰住院的患者，使用植入式肺動(dòng)脈傳感器進(jìn)行PAP自我監(jiān)測可降低心衰相關(guān)住院率。然而，在GUIDE-HF試驗(yàn)中，與對(duì)照組相比，血流動(dòng)力學(xué)指導(dǎo)的心衰管理并未降低死亡率和總心衰事件發(fā)生率。一項(xiàng)COVID-19影響前數(shù)據(jù)的分析表明，在COVID-19前時(shí)期，血流動(dòng)力學(xué)知道的管理可能有益，這主要?dú)w因于干預(yù)組心衰住院率的降低。盡管遠(yuǎn)程PAP監(jiān)測可能對(duì)PH-LHD患者有用，但需謹(jǐn)慎，因?yàn)樵贑pc-PH的患者中，肺動(dòng)脈舒張壓（PADP）可能無法真實(shí)反映PAWP（PADP與PAWP之間存在解耦現(xiàn)象）。

2.肺動(dòng)脈去神經(jīng)術(shù)

肺動(dòng)脈去神經(jīng)術(shù)（PADN）是一種基于導(dǎo)管的消融技術(shù)，主要針對(duì)肺動(dòng)脈主干中的壓力感受器反射。PADN-5試驗(yàn)在心衰患者中將PADN與西地那非進(jìn)行了比較。在6個(gè)月時(shí)，PADN組患者的6分鐘步行距離平均增加幅度更高（83米），而西地那非組為15米（P < 0.001）。PADN與顯著更低的PVR相關(guān)，且PADN組臨床惡化事件更少。3年隨訪數(shù)據(jù)顯示，使用PADN后，6分鐘步行距離增加更顯著，N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）水平下降更多，臨床惡化更少。假手術(shù)組有16例（32.0%）患者發(fā)生心肺相關(guān)死亡，PADN組有9例（18.8%）（P < 0.167）。TROPHY-II試驗(yàn)旨在利用治療性血管內(nèi)超聲對(duì)PH-LHD患者進(jìn)行PADN。然而，目前，PADN的應(yīng)用仍處于探索階段。

六、晚期心力衰竭

不可逆的肺動(dòng)脈高壓是心臟移植的禁忌癥，并提示可能需要進(jìn)行聯(lián)合肺移植。反應(yīng)性PH患者在心臟移植后死亡風(fēng)險(xiǎn)高，移植前應(yīng)定期（每3-6個(gè)月）進(jìn)行血流動(dòng)力學(xué)評(píng)估。晚期心衰患者可通過血管擴(kuò)張劑、正性肌力藥或機(jī)械循環(huán)支持治療PH-LHD。由于大多數(shù) PH-LHD 具有可逆性，因此當(dāng)PASP≥ 50 mm Hg、跨肺壓差 (TPG) ≥ 15 mm Hg 或PVR > 3 WU時(shí)，推薦進(jìn)行全身性血管擴(kuò)張劑試驗(yàn)。雖然硝普鈉因其半衰期短且能顯著減輕左心室負(fù)荷而最常用，但也使用過其他藥物（如米力農(nóng)、吸入性一氧化氮等）。在血管擴(kuò)張劑試驗(yàn)期間能達(dá)到PVR < 2.5 WU 且收縮壓 > 85 mm Hg 的患者，其移植結(jié)局與無PH的患者相似。

對(duì)于“固定性”肺動(dòng)脈高壓（fixed PH），即對(duì)血管擴(kuò)張劑試驗(yàn)無反應(yīng)的患者，長期左心室輔助裝置（LVAD）治療可使PAP恢復(fù)正常，從而使原本不符合心臟移植條件的患者能夠安全有效地接受心臟移植。在LVAD支持下的患者中，肺動(dòng)脈壓的下降通常發(fā)生在6個(gè)月內(nèi)，但實(shí)際上可能更早發(fā)生。

并非所有PH-LHD 患者都能通過LVAD實(shí)現(xiàn)疾病的完全緩解。一項(xiàng)對(duì)來自機(jī)械輔助循環(huán)支持跨機(jī)構(gòu)注冊(cè)庫（INTERMACS）的 1581 例接受 LVAD、基線 PVR 為 3 WU 的患者進(jìn)行的分析表明，在前 3 個(gè)月內(nèi) PVR 每月下降 1.53 WU，此后每月下降 0.066 WU。對(duì)于 LVAD 術(shù)后仍存在持續(xù)性PH的患者，西地那非可能降低PVR，盡管其使用被視為超說明書用藥。

七、未來研究方向

PH-LHD患者的管理需通過隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步研究，目前已有相關(guān)研究正在進(jìn)行。有必要重新評(píng)估生物標(biāo)志物在PH-LHD和心衰中的作用，以區(qū)分不同疾病進(jìn)程，并協(xié)助判斷PH的主要組分。更完善的表型分析可能篩選出更可能從PH藥物治療中獲益的群體，即Cpc-PH伴顯著右心室功能障礙的患者。研究證實(shí)，在HFrEF患者中，聯(lián)合變量（PVR>5WU、PAC<1.2ml/mmHg、舒張壓<70mmHg）可預(yù)測PVR對(duì)全身性血管擴(kuò)張治療的無反應(yīng)性。該群體需深入研究。液體負(fù)荷試驗(yàn)與運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)對(duì)PH-LHD診斷的價(jià)值需進(jìn)一步驗(yàn)證和標(biāo)準(zhǔn)化。最后，應(yīng)探究新型心衰藥物（ARNI、SGLT2i、可溶性鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑）對(duì)PH及右心室功能的影響。

結(jié)語

作為PH的常見類型，PH-LHD仍存在診斷不足的問題。臨床醫(yī)生應(yīng)提高對(duì)PH-LHD的警覺性。對(duì)PH-LHD進(jìn)行合理的診斷和治療，可能改善患者發(fā)病率、死亡率，并減少醫(yī)療支出。對(duì)PH-LHD患者進(jìn)行精細(xì)化分型/表型分析，有助于篩選適合器械療法和參與臨床試驗(yàn)的患者。應(yīng)重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)使用基于證據(jù)的治療方法，如利尿劑、神經(jīng)激素拮抗劑、手術(shù)或?qū)Ч芙槿胫委煟约爸踩胧椒蝿?dòng)脈壓力監(jiān)測器，同時(shí)避免使用PH靶向藥物治療。未來仍需進(jìn)一步研究，以探索PH-LHD的最佳治療策略。

醫(yī)脈通編譯自：Ilonze OJ, Ebong IA, Guglin M, Nair A, Rich J, McLaughlin V, Tedford RJ, Mazimba S. Considerations in the Diagnosis and Management of Pulmonary Hypertension Associated With Left Heart Disease. JACC Heart Fail. 2024 Aug;12(8):1328-1342. doi: 10.1016/j.jchf.2024.04.031. Epub 2024 Jul 3. Erratum in: JACC Heart Fail. 2024 Nov;12(11):1954-1955. doi: 10.1016/j.jchf.2024.09.001. PMID: 38970588.

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