中文摘要

百日咳是由百日咳鮑特菌引起的急性呼吸道傳染病，傳染性極強，主要通過飛沫傳播，嚴重時威脅生命。百日咳的流行病學特征隨時間變化，近年來，全球范圍內百日咳再現的情況不斷發生，我國百日咳的發病率也呈現上升趨勢。百日咳再現受多種因素影響，此文旨在系統梳理和分析我國百日咳再現的原因，在此基礎上提出防控建議，為此類傳染病的預防提供參考。

正文

百日咳是由革蘭陰性鮑特菌屬的百日咳鮑特菌感染引發的呼吸系統疾病，具有極高的傳染性。百日咳可上溯至中世紀時期，歐洲多國均記載了關于百日咳疫情頻繁暴發與廣泛流行的情況。

20世紀80年代，國外百日咳的發病率維持在較低水平后，相繼出現了百日咳發病率的反彈現象，此現象被稱為百日咳再現。我國自1978年實施計劃免疫策略、并廣泛推行兒童DTP接種的工作起，百日咳的發病率與死亡率均顯著下降。然而，自2014年起，我國百日咳的發病率呈上升趨勢。本文分析了百日咳在我國再現的原因并提出防控建議。

1

百日咳病原菌的生物學特征

百日咳鮑特菌為革蘭陰性需氧小球桿菌或短細棒狀菌，兩端著色較深，無鞭毛，有莢膜。百日咳的致病力與其產生的多種毒素和黏附素，包括百日咳毒素、絲狀血凝素、黏附素、菌毛蛋白等有關。百日咳鮑特菌對物理化學因素抵抗力較弱，56 ℃ 30 min、日光照射1 h或干燥3~5 h即可被滅活，常用消毒劑可有效滅活。

2

百日咳的流行病學

在我國實行DTP計劃免疫之前，百日咳的年發病率在100/10萬～200/10萬。實行計劃免疫之后，全國多省市（如河南、浙江）百日咳的發病率均大幅下降，最低時發病率小于1/10萬。自20世紀90年代起，我國百日咳的發病率一直保持在較低水平。然而，據國家疾病預防控制局的統計數據顯示，自2014年起，我國百日咳發病率呈現上升趨勢（圖1）。2020—2021年，我國百日咳發病率有所下降，可能與COVID-19疫情期間采取的防控措施有關。自2022年起，百日咳患者數量再次呈現上升趨勢。2025年1—3月，我國累計報告百日咳病例共計15 520例，較2024年同期的59 458例顯著減少，這可能與我國自2025年起實施調整后的DTP免疫接種程序有關。

日本在1949年引入白喉-破傷風-全細胞百日咳聯合疫苗（diphtheria，tetanus and whole-cell pertussis combined vaccine，DTwP）后，百日咳病例和死亡人數明顯下降。1975年，由于嬰幼兒接種DTwP后發生嚴重不良反應，日本政府決定暫停接種DTwP，導致日本百日咳病例從1971年的206例上升至1979年的超13 000例，并有大量死亡病例，僅1979年就有41人因感染百日咳死亡，這促使了日本加速開發白喉-破傷風-無細胞百日咳聯合疫苗（diphtheria，tetanus and acellular pertussis combined vaccine，DTaP），并成為第1批批準使用DTaP的國家之一。瑞典在1979年停止使用DTwP后，多次發生百日咳疫情，0～6歲發病人數從700/10萬增加至3 200/10萬，瑞典政府引入DTaP后，百日咳疫情得到有效控制。英國雖在1957年引入DTwP作為嬰兒常規接種疫苗，但在20世紀80年代，DTwP疫苗的不良反應使人們對疫苗安全性產生質疑，疫苗覆蓋率下降至25%，進而導致百日咳疫情暴發，造成大量死亡病例，最終再次全面接種DTwP控制疫情，2004年，英國引進DTaP徹底替代DTwP 。

3

我國百日咳再現的原因

我國百日咳再現由多種原因，包括疫苗免疫保護力及持久性的降低、百日咳流行菌株的適應性改變、防控策略的差異、診斷標準的提升和檢測系統的完善、COVID-19疫情影響等綜合導致。

3.1

疫苗免疫保護力及持久性的降低

自1978年我國普及使用DTwP后，百日咳發病率雖顯著下降，但由于DTwP用于初次免疫的不良反應發生率（全身反應發生率和局部反應發生率分別為77.4%和76.5%）高于DTaP（全身反應發生率和局部反應發生率分別為15.8%和15.9%），因此，我國于2006年開始使用DTaP，并在2012年徹底替代DTwP。目前各國普遍使用的無細胞百日咳疫苗由2種及以上百日咳鮑特菌蛋白質組成。盡管DTaP的安全性較高，但免疫保護力和持久性均弱于DTwP。研究表明，無細胞百日咳疫苗不能有效阻止百日咳在動物中傳播，接種無細胞百日咳疫苗的個體在受到百日咳鮑特菌感染時，雖然重癥反應風險顯著減少，但在體內清除百日咳鮑特菌的速率及感染其他個體的風險上與未接種者相比并未顯示出明顯差異。而接種全細胞百日咳疫苗的個體則可較快清除百日咳鮑特菌，并能有效降低傳播風險。

3.2

百日咳流行菌株的適應性改變

我國學者分別對2018—2020年間在河北省、西安市、上海市收集的百日咳鮑特菌分離株進行研究，發現百日咳鮑特菌基因組隨時間發生適應性變化，百日咳S1亞基毒力因子發生變異，ptxA1成為主要的等位基因，而我國的百日咳疫苗中使用的菌株不包含 ptxA1變體。該現象與歐洲等地的百日咳基因型變化研究結果一致，1950—1996年，荷蘭的非疫苗型百日咳鮑特菌基因型菌株的比例逐漸從0%增長至90%。在美國、澳大利亞、瑞典和意大利，非疫苗型百日咳鮑特菌基因型菌株同樣占據了主導地位，其比例分別為85%、80%、69%和55%，疫苗菌株基因型相似的流行菌株占比越來越少，新出現的基因型流行菌株的占比逐漸上升。產生百日咳流行菌株適應性改變的原因可能是百日咳疫苗接種后，百日咳鮑特菌面對免疫選擇性壓力而出現的抗原漂移現象。

3.3

防控策略的差異

百日咳防控策略的差異可能導致出現不同的免疫覆蓋率。自2025年1月1日起，我國百日咳免疫策略由3、4、5、18月齡各進行1劑次免疫，調整為2、4、6、18月齡和6周歲各接種1劑次疫苗的免疫程序。目前我國雖暫無青少年或成人接種加強針的要求，然而全球范圍內，百日咳的主要發病人群已從嬰幼兒逐漸轉變為青少年及成人。美國、英國和加拿大等國采取2、4、6、15～18月齡4劑次接種，之后在幼兒期及青少年期各加強1劑次的免疫策略。澳大利亞進行的1項病例對照研究發現，接種3劑次DTaP的嬰幼兒在6～11月齡時疫苗保護效果達到83.5%，然而到3～4歲，保護效果下降至59.2%。研究顯示，父母接種疫苗后，嬰兒感染百日咳的風險降低51%，父母及時接種百日咳疫苗可提供有效防護。孕婦接種百日咳疫苗的研究證明，該策略可使潛在百日咳惡化病例減少70%～90%，3個月以下嬰兒因百日咳疾病相關原因住院率降低90.5%。加拿大、法國和德國等國的研究顯示，76%~83%的嬰幼兒病例是由父母或其他家庭成員傳染的。對孕婦以及與嬰兒有密切接觸的其他家庭成員和醫護人員加強免疫，可在對嬰兒形成密切保護的同時預防嬰兒和成人發病。

3.4

診斷標準的提升和檢測系統的完善

百日咳為全年齡段傳染病，較常見于新生兒，新生兒與6月齡以下嬰兒患病的典型癥狀為陣發性痙攣性咳嗽，伴咳嗽末吸氣性吼聲，有黏痰，睡眠期間痙攣性咳嗽突出。患者常在咳嗽后出現嘔吐，可致舌系帶潰瘍，面部、眼瞼浮腫。年齡較大的患兒的特征性癥狀不明顯，可能與其他類似疾病混淆。此外，百日咳患者長期以來主要集中在嬰幼兒，在青少年、成人及老年人中，由于其典型癥狀可能表現相對隱匿，因此常常被忽視。研究發現，在長期治療支氣管哮喘時，有患者對支氣管哮喘急性發作的治療反應不佳，最終被確診為百日咳。近年來，由于國內針對百日咳采取醫療機構和哨點醫院互補的多渠道預警模式，主動監測工作逐步完善，漏診、誤診的現象減少，大量癥狀輕微或不典型的百日咳病例被及時上報。

目前常見的百日咳實驗室確診方法有3種：細菌培養法、PCR檢測法和血清學檢測法。細菌培養法的特異度較高、敏感度偏低、實驗周期較長，僅適用于咳嗽0～2周的患者，而且患者使用過抗生素、接種過疫苗或樣本保存運送不當等因素均可能影響結果，檢出率＜30%。PCR檢測法雖耗時短且敏感度可達90％以上，但對樣本采集時間要求較高，應在咳嗽發作4周內進行。血清學檢測采用ELISA測定患者血清中抗百日咳毒素抗體濃度，對于咳嗽發作時間≥2周的百日咳患者的特異度較高，最長可以檢測咳嗽發作12周的患者，缺點是無法區分接種疫苗和感染產生的免疫應答。由于恢復期患者血清抗體滴度明顯升高，因此可用于排除近期接種過疫苗的人群，適用于回顧性診斷。這些診斷技術為準確識別和追蹤百日咳病例提供了可靠依據。隨著醫療技術的不斷發展和進步，越來越多的醫療機構具備了使用百日咳鮑特菌PCR檢測和細菌培養的條件，能夠更為精確、全面地診斷百日咳病例，而不再僅僅依賴傳統的臨床癥狀觀察。近年來百日咳報告病例數持續增加，有賴于診斷標準的提升和檢測系統的完善。

3.5

COVID-19疫情影響

COVID-19疫情期間，我國采取在公共場所佩戴口罩、保持社交距離等防控措施，這可能是2020、2021年我國百日咳感染者數量減少的原因之一。研究表明，新型冠狀病毒不僅能直接攻擊并損害免疫系統的關鍵組織與細胞（包括T細胞和樹突狀細胞），還可減少免疫細胞的數量，并降低免疫細胞的作用效率和再生能力。另1項研究證明，至少64%的COVID-19重癥患者骨髓和脾臟中觀察到B細胞數量大量減少。免疫細胞的受損使COVID-19康復期患者，尤其是重癥康復期患者更容易感染包括百日咳在內的其他傳染病，這可能是2022—2023年我國百日咳患者數量明顯上升的原因之一。

4

百日咳防控建議

4.1

加快新型百日咳疫苗的研發

目前亟須研發具有低不良反應發生率和強免疫應答效果的新型百日咳疫苗，以實現對百日咳的有效防控。新型百日咳疫苗的研發可通過構建新菌株、改良已有配方及接種方式、添加新抗原或新佐劑等方式實現。

4.1.1　百日咳減毒活疫苗BPZE1BPZE1是經鼻內接種的新型百日咳減毒活疫苗，對18～50歲健康成年人的Ⅱ期臨床試驗顯示，接種該疫苗后，94%的受試者產生強效和持續的免疫應答，且未發生嚴重不良反應，證明該疫苗的安全性和免疫應答效果較好。

4.1.2　百日咳外膜囊泡疫苗外膜囊泡是由細菌細胞膜衍生而來的球形結構，由脂多糖、外膜蛋白以及周質蛋白等組成，外膜囊泡疫苗包含了多種細菌抗原，可以引發更為廣泛的免疫應答且不會引起過度炎癥反應。在小鼠實驗中，外膜囊泡疫苗具有優于無細胞百日咳疫苗的免疫應答效果和免疫記憶性。在體液免疫應答方面，百日咳外膜囊泡疫苗能夠激發產生較高水平、針對多種抗原的抗體，且其抗體種類相較于無細胞百日咳疫苗更多。

4.1.3　新型抗原疫苗目前的研究廣泛認為無細胞百日咳疫苗不能提供持久的免疫保護效果，并且有可能造成免疫選擇壓力，從而導致某一抗原缺失菌株的出現。在百日咳疫苗中加入細菌的新抗原，如腺苷酸環化酶，同步百日咳菌株的適應性改變，可保留DTaP安全性，同時擁有DTwP的強免疫應答效果。腺苷酸環化酶是百日咳鮑特菌主要的致病因子，在去除其毒力因素后，腺苷酸環化酶能提高血清百日咳黏附素的IgG2a抗體水平，促進脾細胞分泌更多細胞因子，將腺苷酸環化酶與百日咳疫苗聯用，可將免疫應答從Th2型轉變為Th1/Th2混合型，從而增強保護力。

4.1.4　新型佐劑疫苗通過在無細胞百日咳疫苗中添加佐劑，如CpG寡聚脫氧核苷酸、干擾素基因刺激因子等，可增強疫苗免疫應答效果，使無細胞百日咳疫苗的免疫應答效果接近全細胞百日咳疫苗，是研發百日咳疫苗的有效途徑之一。在無細胞百日咳疫苗中添加CpG寡聚脫氧核苷酸佐劑，能夠提升抗百日咳毒素 IgG2a血清抗體的水平，并促進脾臟T細胞分泌IFN-γ。此外，在無細胞百日咳疫苗中加入干擾素基因刺激因子以及環二鳥苷酸促進CD4+CD69+CD103+或CD4+CD69+ 組織駐留記憶T細胞在肺部和鼻腔組織的聚集，可以誘導強烈的Th1型和Th17型免疫應答，促進小鼠對抗百日咳鮑特菌的保護性免疫。

4.2

疫苗接種策略的調整

目前我國僅對嬰兒進行百日咳疫苗接種。研究證明，對青少年及成人再次接種百日咳疫苗，不僅能直接保護接種疫苗的個體，提升人群的免疫水平，同時可以減少細菌傳播，確保最大限度地保護嬰兒。美國1項針對2005—2008年接受DTaP接種的10～64歲人群的研究表明，在接種DTaP的青少年和成人中，5種與疫苗接種相關的疾病，腦膜炎、麻痹綜合征、癲癇發作、顱神經紊亂以及吉蘭-巴雷綜合征的發生率均未出現上升，證明了青少年和成人再次接種DTaP的安全性。

4.3

監測手段的加強

為了深化公眾對百日咳的認知和防范意識，我國除積極加大宣傳力度、不斷完善監測系統外，還需對當前的百日咳監測系統進一步優化提升；除常規通過臨床癥狀等方法進行初步確診外，還應積極推進PCR等實驗室檢測方法的使用，提高檢出率。PCR檢測高效、快速，具有靈敏度高、特異性好、操作方便快捷等優點。在主要醫療機構中，PCR檢測應被優先推廣和應用，以滿足臨床快速診斷的需求。細菌培養法雖然對培養條件要求極高，操作過程繁瑣且耗時較長，敏感度相對較低，但可分離得到臨床分離株，是確診百日咳的重要依據，具有較高的特異性和陽性預測值。在不同的臨床需求和條件下，應根據實際情況選擇合適的檢測方法，確保診斷的準確性和治療的有效性。監測手段的加強，可實現精準掌控百日咳流行趨勢，進而采取有效的防控措施，確保人民群眾的健康與安全。

4.4

預防措施的改進

倡導并采取一系列有效的預防措施，可以持續強化公眾對百日咳等傳染病防控的意識。在公共場合，務必佩戴口罩、保持適當的社交距離，以減少百日咳的傳播機會。家庭內部一旦發現確診百日咳病例，應立即采取相應防護措施，尤其注意對未完成3劑次疫苗基礎免疫的嬰兒進行防護。此外，對于百日咳確診病例的密切接觸者，建議立即就醫并接受專業評估。目前治療百日咳的藥物主要包括抗生素、支氣管擴張劑和止咳藥等，應根據醫生的指導和建議選擇合適的藥物治療方案。

5

小結與展望

百日咳至今依舊在全球范圍內頻發，對人們的健康構成嚴重威脅。自20世紀80年代起，百日咳再現在世界各地屢見不鮮，再現原因包括疫苗免疫保護力及持久性的降低、百日咳流行菌株的改變、防控策略的差異、診斷標準的提升和檢測系統的完善、COVID-19疫情影響等。應通過研發新型百日咳疫苗、改良已有疫苗配方及其接種方式、在現有疫苗中添加新抗原或新佐劑等方法，研發既能保持DTaP的低不良反應發生率、又兼具DTwP強大的免疫應答效果的疫苗，有效預防百日咳再現。面對百日咳發病人群逐漸從嬰幼兒向青少年和成人轉變的現狀，應適時調整免疫策略，將青少年和成人尤其是孕婦納入再次接種百日咳疫苗的范圍，為成年人提供保護，同時有效避免嬰幼兒受到傳染。此外，為了有效阻斷百日咳的傳播，還需加強主要醫療機構的監測能力，增強公眾的防護意識。通過及時發現、隔離和治療病例，降低傳染風險，減少感染病例的出現，才能有效地控制百日咳的傳播，保護更多人的健康。

作者

宣善鋒綜述 蔣加慶審校

上海生物制品研究所有限責任公司疫苗一室， 上海 201403

通信作者：蔣加慶，

Email：604160095@qq.com

引用本文：宣善鋒, 蔣加慶. 百日咳再現的原因分析及防控建議 [J]. 國際生物制品學雜志, 2025, 48(3): 192-197.

DOI: 10.3760/cma.j.cn311962-20240515-00026

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