“腫瘤患者的部分淋巴細胞仍有不容小覷的免疫功能，若能夠提升這部分免疫細胞的‘戰斗力’，就可以有效對抗癌細胞，腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）療法正在讓這一設想成為現實。”近日，原衛生部副部長、婦科腫瘤專家曹澤毅向動脈新醫藥表示。

原衛生部副部長、婦科腫瘤專家曹澤毅教授

據了解，1988年TIL療法完成首次臨床治療嘗試，隨著技術成熟和發展，21世紀以來TIL療法取得重要進展，并在2024年迎來首款產品上市，如今TIL療法已經成為抗癌治療的重要手段，有較為廣闊的市場前景。

在曹澤毅看來，以TIL療法為代表的細胞免疫治療為婦科腫瘤診療帶來了新希望，在宮頸癌、卵巢癌、子宮內膜癌等治療中展現出多方面優勢，未來有望成為婦科腫瘤治療的重要支柱。除了診療本身，TIL療法或許還有助于保護生育能力，提高婦科腫瘤患者的生活質量，同時對保護淋巴系統, 重塑免疫平衡有重要作用。

“腫瘤的發生和診療與人體免疫系統密切相關，手術、放療、化療只能提供有限幫助，同時損傷正常細胞, 甚至給身體帶來不可恢復的傷害。腫瘤治愈關鍵還要靠患者自身免疫力，所以對腫瘤患者的淋巴系統要愛護和保護，不能隨意剔除，TIL療法在其中有望發揮重要作用。”曹澤毅表示。

01.

有望成為婦科腫瘤治療重要支柱

據了解，TIL療法是通過從患者腫瘤組織中分離TIL，體外擴增后回輸給患者，特異性識別靶向腫瘤細胞以發揮治療作用。

不同于其他細胞療法中主要來自血液的免疫細胞，TIL療法的免疫細胞來自腫瘤組織，直接決定了精準識別腫瘤的能力，從而帶來多方面潛在優勢。

曹澤毅向動脈新醫藥表示，患者體內的TIL在腫瘤細胞的作用下, 殺傷力減弱, 雖然部分可以識別并攻擊腫瘤細胞, 但是細胞數量太少、力量不足；TIL療法就是提取這類細胞，在體外重新激活恢復他們的殺傷力, 細胞被激活后數量大大增加, 然后將這些活力十足, 數量遠遠超過腫瘤細胞的TIL回輸到患者體內，這時它們會像訓練有素的士兵，沖向腫瘤細胞并將其殺滅。

“癌癥治療就像‘打仗’，腫瘤過于強大，我們就想辦法把免疫細胞擴增幾十億倍，并增強它們的力量，進而與腫瘤細胞抗衡、延長患者壽命。希望這一療法可以讓患者實現帶瘤生存。”

近年來全球及中國范圍內TIL療法快速發展，在研管線數量不斷增加，在實體瘤細胞免疫療法中占比不斷上升。

根據弗若斯特沙利文數據，2020年，TIL療法年度新增管線數量僅占實體瘤領域細胞療法新增管線數量總體的5.6%，而截止到2024年12月，TIL療法占比已經達到20.5%，成為實體瘤領域新增管線數量最多的細胞療法。

值得關注的是，婦科腫瘤是TIL療法管線所聚焦的重要適應癥之一。

截至2024年12月，全球共有88條TIL療法管線處于臨床試驗階段，適應癥針對宮頸癌、卵巢癌、黑色素瘤、非小細胞肺癌等布局較多。

在曹澤毅看來，與手術、放療、化療等傳統療法相比，以TIL療法為代表的細胞免疫治療在婦科腫瘤（如宮頸癌、卵巢癌、子宮內膜癌等）治療中展現出多方面優勢：

● 一方面，TIL細胞來源于患者腫瘤組織，可以天然識別腫瘤特異性抗原，精準攻擊癌細胞，減少對正常組織損傷。

● 另一方面，傳統療法易產生耐藥性，TIL療法在化療失敗的晚期宮頸癌患者中仍可實現較好的客觀緩解率和疾病控制率。

● 此外，放化療僅能短期控制腫瘤，難以建立長期免疫保護，TIL療法可誘導長期系統性免疫反應，降低復發風險。

“TIL療法正在讓臨床醫生更有信心。過去醫生面對部分身體素質不錯的年輕晚期癌癥患者仍然束手無策，現在有了新武器。TIL療法是臨床醫生非常期待的個體化免疫治療，未來有望成為婦科腫瘤治療的重要支柱。”曹澤毅指出。

據了解，婦科腫瘤診療正在經歷快速變革，精準化、個體化、聯合化和免疫治療前移均是未來重要發展趨勢，其中TIL療法或將發揮重要作用。

據曹澤毅介紹，目前免疫檢查點抑制劑（如PD-1）已獲批用于晚期宮頸癌一線治療，未來免疫治療將向新輔助治療（術前）和輔助治療（術后）延伸，提高手術切除率并降低復發風險。其中TIL療法在局部晚期宮頸癌的臨床試驗中已顯示出快速縮瘤效果，可能成為新輔助治療的重要選擇。

此外，HPV分型、PD-L1表達等生物標志物將用于篩選最可能獲益人群，實現婦科腫瘤個體化精準診療，而TIL療法直接從患者腫瘤組織提取免疫細胞，天然識別腫瘤特異性抗原，具有顯著的個體化優勢。

“目前TIL療法主要用于婦科晚期腫瘤患者，未來需探索在早期宮頸癌、子宮內膜癌等實體瘤應用。”曹澤毅表示。

02.

保護生育能力，保護免疫系統

除了診療本身，TIL療法還有望保護患者生育能力，提高婦科腫瘤患者的生活質量。

根據相關研究，女性罹患腫瘤后的手術治療、放療或化療均會對生殖系統產生不利影響。例如宮頸癌治療全球標準治療方案就是切除子宮, 直接讓女性失去生育能力，放療會造成卵泡損傷，誘發卵巢功能衰竭，還可導致子宮基層伸展性、血管結構及胎盤臍帶形成的異常等。

因此對于有生育需求的腫瘤患者，特別是年輕患者，規范開展生育力保存及保護有重要臨床意義。

“我們曾遇到一名女性宮頸癌患者，非常需要保留子宮，但是腫瘤體積較大，按照既往治療方案必須切除子宮。但是現在我們正在嘗試手術去除腫瘤后，爭取在不切除子宮的情況下，通過TIL療法解決局部殘留的癌細胞，進而保留生育功能。”曹澤毅向動脈新醫藥表示。

這位患者并非個例，結合豐富的臨床經驗，曹澤毅看到越來越多的年輕女性腫瘤患者都希望保留生育能力。“有些患者未婚，有些已婚未育，醫生不僅要治好病人，更要幫助患者擁有高質量的生活，這才是我們醫生的最終目標。”

曹澤毅表示，婦產科腫瘤診療還有待進一步發展。“過去治療手段有限，對很多患者只能做到保命，這很遺憾，因為患者出院后難以擁有正常的婚姻和生活，這仍然是沉痛打擊，現在有了TIL療法，就有了保留生育能力的可能。”

值得關注的是，TIL療法不僅適用于婦科腫瘤，曹澤毅認為，TIL療法對其他腫瘤的早期、中晚期或者復發患者可能同樣有效。

除了對生育功能保護的可能性，TIL療法還對保護淋巴系統有重要作用。

曹澤毅曾在《婦科腫瘤的淋巴處理：2021曹澤毅觀點》一書中指出，100多年來，人們更多關注癌癥患者發生淋巴轉移后的嚴重后果，而沒有意識到淋巴系統對抵御癌細胞侵犯和轉移所發揮的保護作用。

對于部分早期婦科惡性腫瘤患者，常規的淋巴結清掃術會使約90%的正常淋巴結被無辜清除，進而損傷免疫功能，即使少數淋巴結內發現癌細胞轉移，其實也可以通過其他方法治療。

“我們認為必須改變這種治療現狀，應全面了解淋巴系統的免疫保護作用，從而在治療婦科惡性腫瘤時，既關注淋巴轉移的嚴重性，又能盡量保護淋巴系統的完整性，以獲得好的近期和遠期治療效果, 這個方式對所有腫瘤治療都有借鑒作用。”

曹澤毅告訴動脈新醫藥，淋巴是人體非常重要的免疫系統，會主動將癌細胞收集進淋巴結，避免擴散，而且淋巴結中有很多殺傷性免疫細胞，可以幫助破壞癌細胞，這些殺傷性免疫細胞被激活后，會再回到腫瘤部位起到殺瘤作用。

如果癌細胞太多, 難以被全部殺死，癌細胞就會在淋巴結中一級一級往上送，直到抵達鎖骨下淋巴結，如果到這里也難以消滅癌細胞，就會進入血液循環向全身轉移。

“所以腫瘤出現淋巴轉移的原因，一方面是淋巴在主動收集癌細胞，另一方面是患者免疫功能太弱。”

曹澤毅強調，包括腫瘤在內的大多數疾病都與免疫功能有關，腫瘤診療一定要在保護免疫力的情況下適當地給予手術和放化療，才能真正有效。所以腫瘤患者的淋巴需要愛護和保護，不可以輕易剔除所有淋巴。

“而TIL療法與淋巴化療兩者相結合，或許在淋巴保護方面有值得期待的效果。”

據曹澤毅介紹，TIL細胞免疫療法在平衡淋巴轉移控制和淋巴系統保護方面具有獨特優勢。

TIL細胞來源于患者自身的腫瘤組織，其T細胞受體已通過體內自然篩選，能特異性識別腫瘤細胞表達的抗原。回輸后，TIL細胞會優先歸巢至腫瘤部位，而非無差別攻擊正常細胞。

相比之下，傳統手術需切除轉移淋巴結，可能引發淋巴水腫、免疫功能受損等并發癥，TIL療法僅需通過微創手術獲取少量腫瘤組織，進行細胞培養，無需大面積切除淋巴結。

“總而言之，TIL療法通過特異性靶向淋巴轉移灶、減少治療相關淋巴損傷和誘導長效免疫保護，在‘控制轉移’與‘保護淋巴系統’之間實現平衡，或將成為淋巴轉移實體瘤的重要選擇。”曹澤毅告訴動脈新醫藥。

03.

規范化程度有待提升

TIL療法有望為廣大癌癥患者帶來希望，但是離臨床普及或許還有一定距離，其中首要面對的就是規范化問題。

曹澤毅向動脈新醫藥指出，TIL療法中, 制劑制備的規范化非常重要，要保證不能出現任何污染，除了TIL細胞外不可以混入其他細胞，而且濃度要達到治療要求。

“TIL細胞來自患者自體腫瘤組織，沒有經過任何修飾，應用較安全，但也因此使得很多機構和實驗室認為少量TIL細胞回輸不會導致安全問題。其實TIL制劑的制備一旦不規范，就會導致回輸的制劑中含有‘腫瘤干細胞’，在效果不明顯的同時，還可能會導致病情加重。”

“另外TIL療法的制備成本高昂，缺失嚴格、統一的質量控制標準和技術規范，會導致部分患者因細胞擴增失敗等原因無法接受TIL療法治療，沒有統一的標準，就無法實現從個案成功到規模化應用的跨越。除了制備方面，TIL療法的臨床應用也同樣需要規范化。”曹澤毅表示。

在此背景下，近日《腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）制劑制備和質量控制指南》成功發布，該指南在技術、質控、臨床應用等方面具有多項突破，明確了腫瘤組織采集接收、分離和純化，中間體的激活和擴增，TIL的制劑、儲運、檢測等多方面內容，從多個角度確保TIL制劑的安全性、有效性和可控性。該指南的發布標志著我國在 TIL 領域的規范化發展道路上邁出了堅實的一步，將助力細胞基因治療行業實現新突破。

除了規范化問題，曹澤毅認為TIL療法的發展未來還需要關注三方面難點：

首先需要關注臨床可及性。TIL療法依賴手術切除的腫瘤組織進行細胞培養，但部分患者難以獲取足夠得組織，而且傳統TIL療法需4-6周制備，部分患者在等待期間病情惡化。因此未來需要優化腫瘤采集和擴增技術。

其次要關注安全性與治療相關毒性問題。傳統TIL療法需高強度清淋治療，可能引發骨髓抑制或感染等。TIL細胞還需進行IL-2誘導，高劑量IL-2可能導致血管滲漏綜合征等。因此未來應該著重探索低劑量TIL回輸、改良清淋治療治療以及改良IL-2誘導的治療方法。

此外，當前TIL療法主要用于晚期腫瘤的“末線治療”，而且制備工藝復雜、治療費用高昂、普通患者難以負擔。因此未來需要優化生產流程，擴大適應癥。“希望TIL療法未來可以從末線治療前移至新輔助/輔助治療，最終實現更廣泛的腫瘤治療目標。”曹澤毅表示。

*封面來源：神筆PRO

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