什么是連續生產?

制藥行業發展多年，大部分的藥物都是用“Batch”（即批次）的工藝生產出來的，原料被一次性從工藝起點加入，終產品經過多個有停頓的中間步驟最終被生產和釋放出來，當然每個中間步驟的間隔都有可能造成低效和延遲，同時也增加了缺陷和錯誤的可能。

“ContinuousManufacturing” 即連續生產，其在食品、石化和化學品生產上已經被使用多年，也引起了生物制藥行業的廣泛興趣。和Batch不同的是，連續生產中原料在工藝起點持續加入，終產品在終點持續收獲，理論上中間沒有停留的步驟，所以被稱為連續生產，這個過程可以做到藥品的質量在生產過程中被很好地控制。

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生物制藥行業連續生產的現狀

連續生產工藝因為其高效、快速和更穩定的特性近些年越來越被制藥行業所關注，早在2011年AAPS （American Associationof Pharmaceutical Scientists）年會上FDA的Janet Woodcock博士就提及，“目前，上世紀50年代的生產制造專家可以很容易的辨識出今天的制藥工藝過程（因為沒有太大變化）。據預測制藥制造在未來25年將發生變化，現有的狀態將被更清潔、靈活和高效的連續生產工藝所替代。(In the next 25 years pharma will shift from batch tocontinuous manufacturing and make current production methods “obsolete”.)

FDA一直倡導和鼓勵制藥企業應用更有效的制藥工藝來生產更安全穩定經濟的藥物， 2015年7月他們批準了福泰制藥（Vertex）生產的治療一種罕見病囊性纖維化(Cystic fibrosis)的藥物Orkambi，該藥物就是使用連續生產的工藝進行生產的，整個過程使得之前批生產100,000片劑需要4-6周的傳統工藝縮短到幾小時。

2016年FDA批準了強生使用連續生產工藝生產的藥物Prezista（用于治療HIV-1感染），這個項目持續了5年的時間把生產工藝從傳統批次生產轉到連續生產，實施過程得到了FDA 發布的行業指南” Advancement ofEmerging Technology Applications to Modernize thePharmaceutical Manufacturing Base” 的協助。JNJ 希望在未來幾年把它的70%高產量的產品陸續轉成用連續生產的方式生產。

此外，葛蘭素史克在耗資2900萬美元建設一個連續生產制造車間，安進也有類似的計劃。諾華連續生產的負責人說他們在瑞士的相關車間也準備利用連續生產的方式完成整個終產品的生產而不是只做到活性成份。

引用 FDA CDER藥物質量辦公室副主任Lawrence Yu博士的話說，“進步來自有利的時機，我們的治療方案在變化，我們正在進入精準醫療的時代，藥物需要有獨特的特點并快速供給需要的病人。FDA將持續鼓勵使用連續生產作為提高治療效果的有效方式之一。”“連續生產也可以讓制造企業更快地回應市場的需求，防止潛在的藥物短缺”。

生物制藥上的連續生產始于上游的灌流培養，在一些復雜不穩定的酶分子和單克隆抗體的商業化生產上已經開始實現。

此外，諾和諾德的凝血因子VII產品NovoSeven、凝血因子VIII產品NovoEight等也采用ATF進行灌流培養，而諾和諾德的下游連續純化，則采用了ChromaCon公司的Contichrom連續層析技術進行。

單克隆抗體的上下游連續生產

利用灌注培養的方式營養成份可以連續添加到生物反應器中，毒性成份可以被及時去除，細胞密度在連續培養的過程中達到較高水平的同時，細胞可以穩定地表達目標蛋白，并被連續收獲。

連續的下游生產工藝，有挑戰的主要是層析步驟，現在常規的做法是用多柱連續層析的方式，主要是把相同的層析填料填充在多根層析柱中，在上樣階段優化條件使得層析填料達到滿載，提高效率，節省填料和緩沖液的用量。

如果在Protein A捕獲階段投資1根較大的層析柱，傳統層析工藝的有效利用率僅為40-60%，這種使用效率是很低的，所以連續層析在早期工藝開發中就顯得更加實用。當然這樣的改變也帶來相應的挑戰，更多層析柱之間的連接帶來系統設計的復雜性，需要相應的閥路設計滿足工藝的需求。ChromaCon公司的Contichrom連續層析技術，采用最簡單和最優化的2柱位設計，使得層析運行邏輯更為簡化，且設備故障率更低，在同類產品中極具有競爭力。

如果要從真正意義上實現單克隆抗體的連續生產，就需要在上游細胞培養、培養后收獲及下游產品分離純化上形成真正意義的整合，這個整合包括物理上系統的連接，過程中關鍵參數的監測，自動化的控制及數據的傳輸等。Contichrom層析技術發明人Massimo Morbidelli教授在生物制藥上下游連續工藝整合方面具有豐富經驗。

結語

連續生產的優勢是可以形成一個精益的高效系統來消除批次生產間的浪費，并大大提高生產的靈活性，節省工藝時間、操作成本和占地面積。對于生物制藥的連續工藝生產，監管部門是持有開放和支持態度的，當前的技術進步使得連續生產平臺的建設和改進成為可能。

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