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澤布替尼為MCL治療提供高效低毒新選擇。

套細胞淋巴瘤（MCL）是一種起源于成熟B細胞的非霍奇金淋巴瘤（NHL）亞型，占所有NHL的6%~8%[1]。MCL兼具惰性和侵襲性特點，患者通常預后較差，且復發風險較高。MCL的高度異質性使其治療策略面臨嚴峻挑戰。在臨床實踐中，基于免疫化療的誘導治療方案聯合自體造血干細胞移植（ASCT）鞏固治療，目前仍是適合移植患者的標準治療選擇。然而，具有高危分子特征（伴有TP53突變或高Ki-67指數等）的MCL患者對治療反應欠佳，臨床獲益有限。此外，高齡或存在嚴重合并癥的患者群體往往難以耐受大劑量化療的毒性反應，無法滿足移植的體能要求。新一代BTK抑制劑（BTKi）澤布替尼憑借其高選擇性和安全性優勢，在初治以及復發/難治性（R/R）MCL中均展現出了顯著的療效和安全性，推動著MCL治療向“精準靶向”模式轉變。

初治MCL：澤布替尼聯合方案成為一線誘導治療優選

澤布替尼+奧妥珠單抗+維奈克拉獲中國臨床腫瘤學會（CSCO）指南力薦，成為挑戰ASCT的“新標桿”

在MCL治療領域，TP53突變患者一直面臨預后差、傳統治療響應不佳的困境。II期BOVen研究為這一高危人群帶來了令人振奮的治療突破。

II期BOVen研究旨在評估澤布替尼聯合奧妥珠單抗和維奈克拉（BOVen）方案一線治療TP53突變MCL患者中的療效與安全性。研究共納入25例患者，中位隨訪時間為28.2個月時，客觀緩解率（ORR）高達96%，完全緩解（CR）率為88%。2年無進展生存（PFS）率為72%，2年總生存（OS）率為76%，值得注意的是，排除了COVID-19相關死亡的影響后，2年疾病特異性生存率（DSS）達到91%。

微小殘留病灶（MRD）評估顯示，在第13周期時，外周血uMRD5（靈敏度為0.001%）和uMRD6（靈敏度為0.0001%）的比例分別達到95%和84%。完成24周期治療后，88%（15/17）可評估的患者達到CR/uMRD狀態并成功停止治療。

圖1 BOVen研究的緩解情況、MRD和反應持續時間結果

安全性方面，常見的不良事件（AE）包括腹瀉、COVID-19感染、中性粒細胞減少和輸注相關反應，但多為1-2級且可控制，患者的整體耐受性良好[2]。

基于該研究，《CSCO淋巴瘤診療指南2025》中將澤布替尼+奧妥珠單抗+維奈克拉列為適合或不適合移植的伴TP53突變初治MCL患者的III級推薦，為這一臨床難題提供了極具前景的解決方案[3]。

澤布替尼+利妥昔單抗（ZR）方案有望成為初治MCL患者高效低毒新選擇

2025年歐洲血液學協會（EHA）年會上報告的一項研究顯示，澤布替尼聯合利妥昔單抗（ZR方案）在初治MCL患者中展現出了快速、深度且持久的臨床緩解，為這一難治性淋巴瘤提供了新的治療策略。結果顯示，僅3個周期誘導治療后的ORR即達94.9%（37/39），CR率達到84.6%（33/39），而完成5周期誘導治療后所有患者均達到完全緩解（CR率100%）。同時，在15例可評估患者中，86.7%（13/15）的患者實現MRD陰性狀態。

值得關注的是，ZR方案卓越的深度緩解直接轉化為了顯著的長期生存獲益。在中位22.6個月的隨訪中，2年OS率高達100%，PFS率亦達到94.9%，這一數據優于傳統免疫化療序貫ASCT的歷史對照結果。此外，研究中未觀察到房顫或嚴重出血事件，絕大多數AE為輕度且可逆，極大提升了患者的治療耐受性和生活質量[4]。

這項最新研究表明，澤布替尼聯合利妥昔單抗的“無化療”聯合方案在初治MCL患者中兼具良好的療效和安全性，為不適合強化療或移植的老年患者提供了高效低毒的新選擇。同時，這一方案誘導的高深度緩解率甚至挑戰了ASCT的傳統治療地位，有望推動MCL一線治療模式從傳統的強化療聯合移植，逐步轉向以靶向治療為基礎、結合MRD監測的個體化治療策略。

R/R MCL：澤布替尼單藥及雙靶聯合方案破局MCL后線治療

澤布替尼單藥

R/R MCL患者對化療的反應較差，后續的治療選擇有限，并且依然面臨著長期預后不佳的挑戰。先前，II期BGB-3111-206研究的長期隨訪數據證實，澤布替尼對于R/R MCL具有較高的緩解率和較好的安全性。基于這一結果，澤布替尼于2020年6月獲得國家藥品監督管理局（NMPA）批準用于R/R MCL的治療，為這類患者提供了重要的治療選擇。

BGB-3111-206研究顯示，在中位隨訪時間35.3個月時，45.3%（39/86）的患者仍在繼續治療，中位治療持續時間（DOR）為27.6個月。研究者評估的ORR為83.7%，CR率達到77.9%。所有患者在首次療效評估時就獲得緩解，中位至緩解時間（TTR）為2.7個月，中位至CR時間為2.8個月，中位DOR尚未達到，中位PFS為33個月，中位OS尚未達到。各亞組之間緩解率無明顯差異，包括預后較差的高危亞組。隨著隨訪時間的延長，安全性數據保持穩定。該研究結果表明，澤布替尼在我國R/R MCL患者中展現出顯著且持久的療效[5]。

在2024年美國血液學會（ASH）年會上公布的一項真實世界回顧性研究，對比了澤布替尼、伊布替尼和阿可替尼在R/R MCL患者中的治療差異。研究數據顯示，澤布替尼組的中位至下一線治療時間（rwTTNT）較其他BTKi更長，且中位RW總生存期（rwOS）顯著優于伊布替尼，同時表現出優于阿可替尼的趨勢[6]。值得注意的是，治療中斷的主要原因為藥物毒性，而不僅是疾病進展，這一發現提示，澤布替尼可能具有相對更優的安全性和耐受性特征。

澤布替尼+Sonrotoclax雙靶聯合

第30屆歐洲血液學會（EHA）年會上報道了BGB-11417-101研究的最新結果。該研究初步探索了澤布替尼與BCL-2抑制劑Sonrotoclax的聯合應用在R/R MCL中的治療潛力。

從作用機制上看，澤布替尼可阻斷B細胞受體信號通路，抑制惡性B細胞的增殖和存活，而Sonrotoclax能夠拮抗BCL-2蛋白，激活線粒體凋亡途徑，二者分別從細胞增殖和凋亡調控兩個關鍵環節發揮作用，形成互補的抗腫瘤效應。此外，二者聯合應用可能減少BCL-2蛋白表達上調，或能減少耐藥的發生。

截至2024年12月6日，共有49例R/R MCL患者入組并接受了聯合治療（Sonrotoclax劑量：80mg，n=6；160mg，n=13；320mg，n=25；640mg，n=5）。中位隨訪時間為16.2個月時，ORR為77.8%（35/45），完全緩解（CR）率為62.2%（28/45）。中位至CR時間為6.7個月，并且數據截止時，89%（25/28）的患者仍處于CR狀態。

在安全性方面，最常見的≥3級治療相關不良事件（TRAE）為中性粒細胞減少（20%），未觀察到腫瘤溶解綜合征或房顫等嚴重AE[7]。這些初步數據為R/R MCL的治療提供了新的潛在選擇，期待更大樣本量和更長隨訪時間的臨床研究進一步驗證這一方案的療效和安全性。

圖2 BGB-11417-101研究的治療反應結果

總結與展望

澤布替尼在MCL治療領域已確立其重要地位，其與奧妥珠單抗和維奈克拉的聯合方案憑借顯著療效獲得CSCO指南推薦，成為臨床廣泛應用的重要選擇。在初治MCL患者中，澤布替尼聯合利妥昔單抗方案展現出高效低毒的治療優勢，為臨床提供了新的治療策略。對于R/R MCL患者，澤布替尼單藥治療已證實具有顯著療效，而與BCL-2抑制劑Sonrotoclax的聯合方案更展現出令人期待的應用潛力，有望成為新的治療選擇。未來，隨著更多創新治療方案的大規模臨床研究和真實世界數據的積累，澤布替尼在MCL治療中的應用前景將進一步拓展，為患者帶來更多高效低毒的治療選擇。

參考文獻：

[1]Al-Hamadani M, et al. Non-Hodgkin lymphoma subtype distribution, geodemographic patterns, and survival in the US: a longitudinal analysis of the national cancer data base from 1998 to 2011. Am J Hematol.. 2015;90(9):790–795.

[2]Kumar A, et al. Zanubrutinib, obinutuzumab, and venetoclax for first-line treatment of mantle cell lymphoma with a TP53 mutation. Blood. 2025;145(5):497-507.

[3]《CSCO淋巴瘤診療指南2025》.

[4]Changju Qu, et al. ZR STUDY: A PROSPECTIVE PHASE II CLINICAL TRIAL EVALUATING ZANUBRUTINIB-RITUXIMAB INDUCTION THERAPY WITH OR WITHOUT AUTOLOGOUS STEM CELL TRANSPLANTATION IN TREATMENT-NA?VE MANTLE CELL LYMPHOMA. 2025 EHA Poster 1871.

[5]Song YQ, et al.ZANUBRUTINIB (ZANU) IN PATIENTS (PTS) WITH RELAPSED/REFRACTORY (R/R) MANTLE CELL LYMPHOMA (MCL): LONG-TERM EFFICACY AND SAFETY RESULTS FROM A PHASE 2 STUDY. 2021 EHA .EP789.

[6]PhillipsT, et al. Evaluating Reasons for Differences in Real-World (RW) Clinical Outcomes Among Patients with Relapsed/Refractory Mantle Cell Lymphoma (R/R MCL) on Covalent BTK Inhibitors (cBTKis).2024 ASH. 3732.

[7] Cordoba R, et al. COMBINATION TREATMENT WITH NOVEL BCL2 INHIBITOR SONROTOCLAX (BGB-11417) AND ZANUBRUTINIB INDUCES HIGH RATE OF COMPLETE REMISSION FOR PATIENTS WITH RELAPSED/REFRACTORY MANTLE CELL LYMPHOMA. 2025EHA. S234.

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