作者：劉輝&羅素素

你可能聽過這樣一句話：“癌癥不是一天長成的。”

這句話放在膽管癌身上再恰當不過，不是突然來襲，而是長期隱匿地埋伏在膽道的慢性炎癥中，一點點積累細胞損傷，最終悄然變臉。

今天，我們就來揭開膽管癌的前世今生，到底是怎么一步步變出來的？

一、膽管癌的幕后推手：炎癥+刺激+基因突變

癌癥，通常來源于正常細胞的反叛。

在膽管系統中，起初是正常的膽管上皮細胞，但長期反復地被炎癥、毒素、寄生蟲、膽汁淤積等因素刺激，逐漸發生細胞損傷→DNA損傷以及修復障礙→突變累積，最終發展為惡性腫瘤。

這種從慢性炎癥到癌變的過程，可能長達數年甚至十余年。

醫學上稱之為“膽道炎癥-癌變通路”，其核心驅動因素包括：

1）膽道結石引起的反復梗阻和炎癥（如：膽道蛔蟲癥）

2）先天性膽道畸形

3）膽汁淤積

4）自身免疫性疾病（如原發性硬化性膽管炎）

5）肝炎病毒感染導致的肝內膽管變性

6）慢性感染（如：如肝吸蟲）

這些潛在殺手往往在體檢中并不起眼，卻正悄悄撬動著癌變的第一塊磚。

二、典型病因盤點：哪些人更容易走上癌變之路？

1）膽管結石與慢性膽道炎：最常見、最被忽視的風險因子

結石反復摩擦膽管壁，帶來機械性損傷與膽汁反流，繼而引發慢性炎癥。特別是肝內膽管結石（遠端膽管擴張、近端膽管狹窄、部分膽管增厚、肝臟萎縮等），癌變風險更高。

科學小知識：膽管結石導致膽管癌機制[7] ※ 持續性損傷-修復循環：結石機械摩擦膽管上皮 → 黏膜糜爛/腺瘤樣增生 → 修復過程積累DNA突變。 ※ 膽汁酸毒性：淤積膽汁中脫氧膽酸等次級膽汁酸升高 → 激活EGFR/MAPK通路 → 誘導KRAS突變統計顯示，有肝內膽管結石的人，發展為膽管癌的概率比正常人高出近 15.6倍。[7]

2）膽道畸形：隱匿的遺傳炸彈

比如先天性膽總管囊腫、Caroli病等，會造成膽汁排出不暢，長期膽汁淤積，引發膽管上皮增生和不典型增生。

這些人群的膽管癌發生率顯著升高，因此即使無癥狀，也建議在成年后進行手術干預。

3）肝吸蟲感染：膽管癌的罪魁禍首之一

在中國南方、東南亞等地區，華支睪吸蟲（俗稱肝吸蟲）廣泛存在于未經煮熟的淡水魚中。人吃下后，蟲體寄生于肝內膽管，引發慢性膽管炎。

科學小知識：肝吸蟲導致膽管癌機制[5] ※ 成蟲吸盤及體表摩擦膽管上皮導致黏膜損傷、腺瘤樣增生，膽管狹窄/梗阻，膽汁淤積。蟲體代謝產物（ESPs）激活免疫細胞，釋放IL-1β、IL-6等促炎因子導致持續炎癥、組織纖維化。 ※ 肝吸蟲的蟲體代謝產物（ESPs）有直接致癌作用，包括促增值、抗凋亡，表觀遺傳調控，氧化損傷作用。

長期蟲體刺激使膽管上皮細胞不斷修復、增生，最終增加肝內膽管癌風險。國際癌癥研究機構（IARC）早已2009年將肝吸蟲列為一類致癌物。

生活小貼士： 廣東、廣西、湖南、福建等地為高發區，有生吃淡水魚習慣的人群，建議定期查蟲卵和肝功能。

4）原發性硬化性膽管炎（PSC）：少見但高危

這是一種自身免疫性膽管炎，常與炎癥性腸病(IBD)，造成膽管纖維化狹窄，誘發癌變。[1]

PSC雖然在亞洲人群中較少，但一旦確診，患膽管癌的概率可高達10%–20%。[4]

歐美患者終生癌變風險10-15%，但亞洲人群風險較低（約3-5%）[6]。

5）乙肝/丙肝病毒感染：隱藏的膽管癌幫兇

病毒性肝炎不僅引發肝癌，也會增加肝內膽管癌的風險。

長期HBV或HCV感染者，體內處于低度炎癥和免疫異常狀態，會通過慢性肝損傷牽連膽管系統，成為膽管癌的土壤。

HBV感染者iCCA風險增加3.8倍（尤其合并肝硬化時）[6] 。

三、膽管癌的分子機制：發生的那一刻，細胞發生了什么？

現代腫瘤研究發現，膽管癌常見的分子變化包括[2][3]：

1）KRAS、TP53、BRAF 等腫瘤驅動基因突變；

2）FGFR2 基因融合（肝內膽管癌特異性，約占10%–15%）；

3）IDH1/IDH2 突變（影響細胞代謝，可能影響腫瘤進展）；

4）表觀遺傳異常：如DNA甲基化異常，miRNA表達紊亂。

5）染色體變異：染色體變異：CCA常見染色體區域增益（1q, 7p, 8q）和缺失（1p, 4q, 9p），涉及ERBB2、MET等癌基因。

科學小常識： ※ 抑癌基因啟動子超甲基化：如CDKN2A（17-83%）、SOCS3（62%）、RASSF1A（31-69%）。 ※miRNA表達紊亂：如miR-21過表達抑制PTEN，激活PI3K通路；miR-200c下調促進上皮-間質轉化（EMT）

這些突變讓膽管上皮細胞從守規矩的員工，變成無限增殖的叛軍，不再受控制地復制、侵犯、轉移。

目前已有針對 FGFR2融合和IDH突變的靶向藥物獲批用于膽管癌（如Pemigatinib、Ivosidenib），但仍面臨靶點檢測和用藥限制問題。

四、 不是所有膽管癌都能預防，但很多癌前狀態能控制

雖然部分膽管癌是不可控的（如基因突變、年齡增長），但大量風險因素是可識別、可干預的。如：

※ 不吃生魚，預防肝吸蟲；

※ 治療膽道結石、膽囊炎，避免拖成慢性病；

※ 管理乙肝/丙肝，定期監測肝膽功能；

※ 有家族史或畸形的，盡早影像學檢查、必要時手術預防。

※ 非酒精性脂肪性肝病（MAFLD）相關肝硬化患者，ICC風險較普通人群高4.2倍（代謝相關危險因素，可預防）。糖尿病+肥胖組合使膽管癌死亡率增加90%。（代謝相關危險因素，可預防）[6]

膽管癌的發生，從不是一朝一夕。它像是在你身體里藏了一條慢慢生銹的水管，每次輕微的炎癥、梗阻、感染，都是一滴銹水，時間久了，就可能堵死整條通道。

你不能改變遺傳，但可以改變生活方式。你不能阻止突變，但可以防住誘因。

認識它的成因，是預防膽管癌最好的開始。

圖片來源：王啟明海軍軍醫大學 臨床醫學五年制本科生

參考文獻：

[1] Karlsen TH, Folseraas T, Thorburn D, Vesterhus M. Primary sclerosing cholangitis - a comprehensive review. J Hepatol. 2017 Dec;67(6):1298-1323. doi: 10.1016/j.jhep.2017.07.022. Epub 2017 Aug 10. PMID: 28802875.

[2]Ilyas SI, Gores GJ. Pathogenesis, diagnosis, and management of cholangiocarcinoma. Gastroenterology. 2013 Dec;145(6):1215-29. doi: 10.1053/j.gastro.2013.10.013. Epub 2013 Oct 15. PMID: 24140396; PMCID: PMC3862291.

[3]Banales JM, Cardinale V, Carpino G, Marzioni M, Andersen JB, Invernizzi P, Lind GE, Folseraas T, Forbes SJ, Fouassier L, Geier A, Calvisi DF, Mertens JC, Trauner M, Benedetti A, Maroni L, Vaquero J, Macias RI, Raggi C, Perugorria MJ, Gaudio E, Boberg KM, Marin JJ, Alvaro D. Expert consensus document: Cholangiocarcinoma: current knowledge and future perspectives consensus statement from the European Network for the Study of Cholangiocarcinoma (ENS-CCA). Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2016 May;13(5):261-80. doi: 10.1038/nrgastro.2016.51. Epub 2016 Apr 20. PMID: 27095655.

[4]Bergquist A, von Seth E. Epidemiology of cholangiocarcinoma. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2015 Apr;29(2):221-32. doi: 10.1016/j.bpg.2015.02.003. Epub 2015 Feb 16. PMID: 25966423.

[5]Qian MB, Utzinger J, Keiser J, Zhou XN. Clonorchiasis. Lancet. 2016 Feb 20;387(10020):800-10. doi: 10.1016/S0140-6736(15)60313-0. Epub 2015 Aug 21. PMID: 26299184.

[6]Blechacz B. Cholangiocarcinoma: Current Knowledge and New Developments. Gut Liver. 2017 Jan 15;11(1):13-26. doi: 10.5009/gnl15568. PMID: 27928095; PMCID: PMC5221857.

[7]Mavros MN, Economopoulos KP, Alexiou VG, Pawlik TM. Treatment and Prognosis for Patients With Intrahepatic Cholangiocarcinoma: Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Surg. 2014 Jun;149(6):565-74. doi: 10.1001/jamasurg.2013.5137. PMID: 24718873.