前言

膽管癌和胰腺癌惡性程度較高，疾病進展迅速，預后通常較差1,2。近期，于2025年歐洲腫瘤內科學會胃腸道腫瘤研討會（ESMO GI）上公布的重要成果為膽管癌和胰腺癌的治療帶來了新曙光。因此，本期特邀中山大學腫瘤防治中心王風華教授圍繞大會的靶向治療進展以及創新治療方案等熱點話題進行專訪，深度解析2025 ESMO GI前沿研究，以饗讀者。

膽管癌靶向精準治療新突破，2025 ESMO GI前沿研究深度剖析！

醫脈通：膽管癌起源于膽管上皮細胞，侵襲性強且預后較差。近年來，以靶向IDH1為代表的相關探索取得諸多進展，能否請您談談2025 ESMO GI大會上的IDH1相關研究？

王風華教授

中山大學腫瘤防治中心腫瘤內科

IDH1突變是膽管癌驅動基因之一，可導致細胞內2-羥基戊二酸增加，影響細胞正常分化，在膽管癌的發生發展中起重要作用3。因此，抑制IDH1突變為膽管癌的治療提供了新的思路。目前靶向IDH1的艾伏尼布已經在美國和歐盟獲批了IDH1突變膽管癌后線治療的適應癥4,5，本次大會的相關研究也再次證明了艾伏尼布在IDH1突變膽管癌患者中的精準治療潛力。

?艾伏尼布靶向IDH1，引領膽管癌精準治療

●2025 ESMO GI大會口頭報告了一項探索艾伏尼布用于IDH1突變膽管癌患者的全球多中心IIIb期ProvIDHe研究。本次口頭報告涵蓋了在真實世界中接受艾伏尼布治療mIDH1膽管癌患者的最大隊列，重點分析了艾伏尼布的初步療效。該研究截止到2025年1月17日，共納入來自15個國家的262例患者，其中既往接受過系統治療的中位數為2次，主要方案是吉西他濱+順鉑（40.1%）或聯合免疫治療（42%）。結果顯示：5.7%的患者達到部分緩解（PR），中位緩解持續時間（DoR）為10.1個月。51.5%的患者達到疾病控制（PR+SD）。中位無進展生存期（mPFS）為4.7個月，6個月和12個月的PFS率分別為40.1%和28.2%。中位總生存期（mOS）為15.5個月，6個月和12個月的OS率分別為80.3%和60%（圖1）。因此，上述發現證實了在ClarIDHy試驗中觀察到的療效，進一步鞏固了艾伏尼布的治療潛力6。

圖 1 ProvIDHe研究結果（來源于2025 ESMO GI. Abstract.262MO.）

?IDH1突變膽管癌患者二線治療艾伏尼布優于化療

●一項歐洲多中心真實世界研究評估了艾伏尼布治療mIDH1膽管癌患者的療效和安全性。該研究共納入46例轉移性膽管癌患者，其中43.5%和56.5%的患者將艾伏尼布分別作為二線治療以及≥三線治療。研究結果顯示中位隨訪時間為11.9個月，mPFS和mOS分別為3.7個月和11.5個月。疾病控制率（DCR）為50.0%，客觀緩解率（ORR）為13.6%。8.7%的患者發生了≥3級不良事件。通過傾向評分匹配和逆概率加權法（IPTW）調整后的艾伏尼布組與FOLFOX/CAPOX組：mPFS為6.9個月 vs. 2.1個月（HR 0.36，P=0.0005）；mOS為15.9個月vs 9.0個月（HR 0.47，P=0.0405）。研究表明，對于至少接受過一線標準治療后的mIDH1膽管癌患者來說，艾伏尼布是一種有效的治療選擇7。

? 艾伏尼布在亞洲人群的獲益與耐受性

●一項日本II期研究評估了艾伏尼布治療mIDH1不可切除/轉移性膽管癌患者的療效和安全性。該研究主要終點是基于獨立放射影像中心（IRC）評估的6個月PFS率，共納入12例既往接受過1或2線治療的患者。結果顯示，根據IRC評估的數據，6個月PFS率為25%，顯示出相對于無效假設（6個月PFS率≤2.6%）的統計學差異（P=0.0032），達到了主要終點；mPFS為2.7個月（圖2），3個月和6個月的OS率分別為91.7%和83.3%。DCR為66.7%。該研究結果與ClarIDHy相似，患者耐受性良好，支持將艾伏尼布用于mIDH1突變不可切除/轉移性膽管癌的日本患者8。

圖 2 根據IRC評估的PFS結果（來源于2025 ESMO GI. Poster.322P.）

醫脈通：除IDH1相關進展之外，本次大會中還公布了多項膽管癌靶向治療的研究成果，涵蓋FGFR2融合或FGFR2重排、HER2表達等方向，能否請您分享這些研究成果及其對于膽管癌臨床實踐的影響？

王風華教授

中山大學腫瘤防治中心腫瘤內科

除了IDH1突變外，膽管癌的診療還涉及其他重要生物標志物，例如FGFR2和HER2。今年大會上，相關領域的突破性研究也備受矚目。

? FGFR抑制劑顯示治療潛力

●一項評估佩米替尼治療FGFR2融合或FGFR2重排的不可切除或復發性膽道癌患者的日本多中心觀察性研究（JON2303 B）公布了中期結果。43家機構共招募了74例患者。ORR為30.0%（1例CR和20例PR），DCR為85.7%。mOS為13.10個月，mPFS為7.00個月（圖3）。這些數據支持佩米替尼對既往接受過治療的FGFR2融合或FGFR2重排的膽道癌患者的治療潛力9。

圖 3 JON2303 B研究的PFS和OS結果（來源于2025 ESMO GI. Poster.338P.）

? 抗HER2一線治療效果顯著

●一項II期研究評估了澤尼達妥單抗+順鉑-吉西他濱治療HER2表達的膽道癌患者中的抗腫瘤活性和安全性。研究共納入15例患者，包括6例（40%）為HER2 IHC 2+/FISH+，4例（27%）為 HER2 IHC 1+/FISH+，5例（33%）為HER2 IHC 3+。研究結果顯示，中位隨訪時間為19.0個月，在14例有反應的患者中，ORR為43%（1例CR，5例PR）；不同IHC水平患者均有反應，包括IHC 1+。未達到中位DOR，DCR為86%（圖4）。mPFS為9.9個月；最長PFS為26.2個月以上。mOS尚未成熟，估計18個月OS率為68%。所有患者均報告了治療相關不良事件（TRAEs）；最常見的是腹瀉（60%），10名患者（67%）發生了3-4級TRAE，其中最常見的是貧血（40%）。無治療相關死亡病例，沒有患者因AE而停用澤尼達妥單抗。研究表明，澤尼達妥單抗+順鉑-吉西他濱用于HER2表達BTC患者的一線治療，顯示出有前景的初步抗腫瘤活性和良好的耐受性10。

圖 4 腫瘤緩解情況（來源于2025 ESMO GI. Poster. 319P.）

突破胰腺癌生存困局，2025 ESMO GI大會聚焦創新治療方案！

醫脈通：胰腺癌被稱為“癌中之王”，發病率逐年升高，死亡率居高不下，長期以來給醫學界帶來了巨大的挑戰，胰腺癌治療領域的研究進展備受關注，能否請您分享本次大會上的胰腺癌研究進展？

王風華教授

中山大學腫瘤防治中心腫瘤內科

目前胰腺癌的研究進展還是以化療為主，例如伊立替康脂質體在胰腺癌當中從后線到一線的突破，給更多患者帶來了新的治療選擇。本次大會中，公布了多項胰腺癌化療相關的研究進展。

? NALIRIFOX方案樹立一線治療新標桿

●NALIRIFOX（伊立替康脂質體+奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶）是一種新型治療方案，已獲得FDA和EMA的批準用于轉移性胰腺癌的一線治療。本次大會公布了一項多中心回顧性研究，該研究首次對西方人群中接受NALIRIFOX治療的轉移性胰腺導管腺癌（mPDAC）患者進行真實世界分析評估。研究共納入80例患者，70%有肝轉移。NALIRIFOX組OS為11.15個月（圖5）；在采用NAPOLI-3研究納入標準的亞組（n=67）分析中，觀察到的mOS為12.79個月。研究者評估的緩解率為37.5%，DCR為57.5%。不良反應與之前的觀察結果保持一致，未發現與治療相關的死亡病例。這項研究證實了NALIRIFOX的療效和耐受性，并支持將這種一線治療方案作為一種新的治療標準11。

圖 5 NALIRIFOX治療患者的OS結果（來源于2025 ESMO GI. Poster. 271P.）

? nal-IRI治療的長生存多維度分析

●NALLONG研究是一項全球多中心真實世界研究，旨在評估開始接受伊立替康脂質體（nal-IRI）+5-FU/亞葉酸鈣治療后存活至少1年的mPDAC患者的概況、既往治療影響以及潛在的預后因素。結果顯示nal-IRI在不同患者中顯示出一致的療效。在亞組分析中，nal-IRI方案存在超級應答者（44例，占27.0%），即nal-IRI治療與之前治療的PFS比值≥2.8。此外，既往接受過傳統伊立替康治療似乎對預后沒有影響，而胰腺切除術史和既往接受過放療則與OS延長有關。肝轉移與mPDAC確診后的OS降低有顯著相關性。nal-IRI劑量調整（更長的治療時間）明顯減緩了患者接受nal-IRl治療后的疾病進展（圖6）。該研究表明，nal-IRI是治療mPDAC重要選擇，回答了臨床對于既往接受過傳統伊立替康治療患者使用伊立替康脂質體是否有生存獲益的疑問12。

圖 6 Nal-IRI治療mPDAC患者生存和疾病進展相關臨床和治療因素的多變量分析（來源于2025 ESMO GI. Poster.293P.）

? Nal-IRI聯合方案或提供更優二線選擇

●一項研究分析了經吉西他濱和白蛋白紫杉醇（AG）一線治療后病情進展并接受5-氟尿嘧啶（5-FU）+Nal-IRI或FOLFOX/XELOX治療的mPDAC患者。研究收集了來自歐洲和亞洲11個中心的332例患者的數據，138例（41.6%）接受了5-FU+Nal-IRI治療，194例（58.4%）接受了FOLFOX/XELOX治療。5-FU+Nal-IRI組的中位OS顯著高于FOLFOX/XELOX組（8.0個月 vs 6.0個月，HR 0.75，P=0.035）。經過傾向評分調整后，5-FU+Nal-IRI的生存期仍然更優（8.0 vs. 5.3個月，HR 0.52，P=0.0025）（圖7）。兩組總體不良時間發生率相似（89.1% vs 82.9%，P=0.1），但任何等級的腹瀉（P=0.03）和AST/ALT升高（P<0.001）在5-FU+Nal-IRI組更常見，而神經病變（P<0.001）和血小板減少（P=0.01）在FOLFOX/XELOX組更常見。研究結果表明，與奧沙利鉑為基礎的治療方案相比，5-FU+Nal-IRI的二線治療方案可能具有更好的療效。這兩種治療策略表現出不同的毒性，在選擇最合適的療法時應考慮這一點13。

圖 7 傾向評分調整后兩組OS情況（來源于2025 ESMO GI. Poster.274P.）

醫脈通：除了化療以外，針對胰腺癌領域的其他治療探索也層出不窮，涉及腫瘤電場治療、新型環狀多肽、CD40激動劑等多種創新治療手段，能否請您分享相關研究成果？

王風華教授

中山大學腫瘤防治中心腫瘤內科

本次大會報道了很多令人激動的創新治療方案的相關研究成果，為胰腺癌治療提供了新的思路和方向。

? 腫瘤電場治療優化局部進展期生活質量

●PANOVA-3是一項評估腫瘤電場治療（TTFields）聯合AG對比單純AG方案作為局部進展期胰腺癌一線治療的III期研究，本次大會報告了TTFields對患者生活質量、胰腺癌癥狀和止痛藥使用的影響。結果顯示，TTFields組的疼痛惡化中位時間（10.1個月 vs. 7.4個月，P=0.003）、胰腺疼痛惡化中位時間（14.7個月 vs. 10.2個月，p=0.006）和使用阿片類藥物的中位時間（7.1個月 vs. 5.4個月，P=0.046），以及整體健康狀況惡化的時間（7.1個月 vs. 5.7個月，P=0.023）均明顯長于單用AG方案（圖8與圖9）。研究表明，TTFields+AG方案對LAPC患者的疼痛和生活質量具有顯著的統計學意義和臨床意義的改善，支持TTFields+AG成為LAPC的新治療方案14。

圖 8 兩組疼痛惡化時間與胰腺癌疼痛惡化時間（來源于2025 ESMO GI. Slides. LBA3.）

圖 9 兩組使用阿片類藥物的中位時間（左）和整體健康狀況（右）（來源于2025 ESMO GI. Slides. LBA3.）

? 新型環狀多肽增強抗腫瘤活性

●一項評估Certepetide（新型環狀多肽，CERT）或安慰劑聯合AG用于未經治療的mPDAC患者的隨機、雙盲II期研究（AGITG ASCEND）公布了PFS結果。結果顯示，相比安慰劑組（N=21），CERT組（N=42）的6個月PFS率（60.8% vs 25%）和mPFS（7.5個月vs 4.7個月,HR 0.60，P=0.08）較高，兩組初步mOS分別為10.3個月和9.2個月（圖10）。兩組的ORR分別為45.2%和19%，DCR分別為85.7%和61.9%。CERT組88%的患者和安慰劑組77%的患者出現了3/4/5級不良事件。3/4級血液系統毒性方面，兩組中性粒細胞減少率分別為34.3%和28.6%，血小板減少率分別為19%和14.3%。研究表明，CERT+AG方案對mPDAC患者有臨床意義的改善趨勢且安全性可控，支持進一步研究15。

圖 10 兩組PFS和OS結果（來源于2025 ESMO GI. Slides. 260MO.）

? CD40靶向聯合療法劑量遞增試驗

●米佐利單抗是一種靶向CD40的人源化單克隆抗體，可激活樹突狀細胞，從而激活腫瘤特異性T細胞，使更多的腫瘤特異性T細胞浸潤并殺死腫瘤，提高抗腫瘤療效。Ib/II期OPTIMIZE-1研究評估了米佐利單抗聯合mFOLFIRINOX（氟尿嘧啶+伊立替康+奧沙利鉑+亞葉酸鈣）一線治療mPDAC患者中的療效和安全性。本次大會公布結果顯示，450μg/kg（n=22）或900μg/kg（n=57）的mitazalimab+mFOLFIRINOX治療，兩種劑量顯示出相似的安全性，證實了之前報告的數據。900μg/kg組（中位隨訪25個月）的最新療效結果顯示，中位DoR為12.6個月，mPFS為7.8個月，mOS為14.9個月（圖11）。因此，與歷史對照組相比，Mitazalimab（900μg/kg）聯合mFOLFIRINOX繼續顯示出有臨床意義的生存獲益。在對450μg/kg劑量水平進一步表征后觀察到的安全性和有效性結果支持選擇900μg/kg作為III期試驗的推薦劑量16。

圖 11 900μg/kg組中位隨訪25個月的最新療效結果（來源于2025 ESMO GI. Poster.265P.）

總結

正如王風華教授所總結，2025年ESMO GI大會上，膽管癌和胰腺癌治療領域取得了多項重要進展。在膽管癌方面，IDH1突變靶向藥物艾伏尼布在多項研究中表現出顯著的療效和安全性，進一步夯實了其治療潛力。此外，針對FGFR2和HER2等靶點的研究也取得積極成果，有望為膽管癌的精準治療提供更多選擇。在胰腺癌領域，NALIRIFOX、Nal-IRI+5-FU等化療方案在真實世界研究中展現出明顯的生存獲益。同時，腫瘤電場治療、新型環狀多肽Certepetide以及CD40激動劑米佐利單抗等創新療法也顯示出令人振奮的療效。這些研究進展不僅豐富了膽管癌和胰腺癌的治療策略，更推動膽胰腫瘤治療朝著更加精準化和個體化的方向邁進。

審批號：M-TIBSO-CN-202507-00016

參考文獻：

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2. Shroff RT, King G, Colby S, et al.SWOG S1815: A Phase III Randomized Trial of Gemcitabine, Cisplatin, and Nab-Paclitaxel Versus Gemcitabine and Cisplatin in Newly Diagnosed, Advanced Biliary Tract Cancers. J Clin Oncol. 2025 Feb 10;43(5):536-544.

3. Taghizadeh, H., Müllauer, L., Mader, R.,et al. Applied precision cancer medicine in metastatic biliary tract cancer. Hepatology international, 14(2), 288–295.

4. FDA批準艾伏尼布適應癥https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-disco-burst-edition-fda-approval-tibsovo-ivosidenib-adult-patients-previously-treated-locally

5. EMA批準艾伏尼布適應癥https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/tibsovo

6. 2025 ESMO GI. Abstract.262MO.

7. 2025 ESMO GI. Abstract.337P.

8. 2025 ESMO GI. Poster.322P.

9. 2025 ESMO GI. Poster.338P.

10. 2025 ESMO GI. Poster. 319P.

11. 2025 ESMO GI. Poster. 271P.

12. 2025 ESMO GI. Poster.293P.

13. 2025 ESMO GI. Poster.274P.

14. 2025 ESMO GI. Slides. LBA3.

15. 2025 ESMO GI. Slides. 260MO.

16. 2025 ESMO GI. Poster.265P.

編輯：Astra

審校：Amaia

排版：Sophia

執行：Aurora

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