為了延緩衰老，你都吃過哪些補劑？

見多了各種抗衰極客每天動輒幾十上百種補劑的抗衰“劑海策略”，我們好像都以為抗衰就是這些瓶瓶罐罐上的事。

但是，抗衰一定是這樣的路嗎？也許這項研究會顛覆你的想法！最近，來自清華大學的一項研究展示了這樣的可能——只需要打一針“抗衰疫苗”，就能達到長期補充NAD+都難以企及的抗衰功效[1]！

TIMEPIE第六屆衰老干預論壇將于今年9月開幕，我們有幸邀請到了本研究的通訊作者之一，清華大學生命科學學院院長助理教授、教育部信息及系統生物學重點實驗室主任、協和醫院雙聘教授——鄧海騰教授，為我們講述關于肽疫苗的研究成果！

NAD+流失背后的關鍵“漏洞”

NAD+作為關鍵能量分子，支撐著我們身體里的每一個細胞的年輕活力。但隨著年齡的增長，體內NAD+的水平就會慢慢降低。其中，CD38作為消耗NAD+的酶，發揮了很大的“功勞”。

CD38是一種在細胞膜表面的跨膜蛋白，主要集中在免疫細胞（比如淋巴細胞和巨噬細胞）上，尤其在骨髓和淋巴組織中高表達。

CD38主要功能就是催化NAD+轉化為其他重要物質，同時激活其他依賴NAD+的酶（如SIRT家族）[2]，從而用于抵御氧化應激等引起的外界損傷，是NAD+和ATP循環能量代謝過程中的關鍵因素，不可或缺[3]。

年輕時，CD38對NAD+的消耗量不大；但隨著衰老，CD38不僅數量激增，消耗NAD+的效率也大大提高[4]，成為導致NAD+水平下降和線粒體功能障礙的主要“元兇”[2]。

圖注：CD38在NAD+代謝中的作用[3]；CD38隨衰老增加并使NAD+下降

這就解釋了為什么很多人即使努力補充各種NAD+前體（比如NMN、NR），效果卻不如預期。如果身體的NAD+儲備是身體的“能量庫”，邊補邊漏并不能解決衰老的問題，關鍵還是要解決CD38高表達細胞這個“漏洞”。

圖注：這讓派派想到了令人頭痛的水池注水數學題

為了解決這個關鍵“漏洞”，研究者并沒有按套路尋找抑制劑，而是另辟蹊徑設計了一種疫苗。

首先，這個疫苗最核心的部分，是研究者從CD38身上找到的最獨特、最容易被免疫系統識別的一段“身份標簽”——“ANYEFSQV”短肽。

接著，他們將短肽嫁接到了制作疫苗常用的載體蛋白KLH上，并加入了能夠刺激免疫興奮的鋁佐劑，包裝成了一種可被免疫系統識別、記住的成熟的“抗衰疫苗”——CD38肽疫苗。

這樣一來，也許就可以利用身體自身的免疫系統精準地識別、清除這些CD38高表達的衰老細胞，從源頭上解決NAD+被過度消耗的問題了！

理論已經就緒，實戰效果究竟如何？

一針重返壯年？

研究者采用了“初免-加強”的接種法：在小鼠12個月大時打第一次CD38疫苗，再在小鼠18個月大時接種第二次“加強針”。結果，研究者們發現小鼠的身體狀態真的發生了改變！

圖注：總實驗流程

激活免疫，定點清除

首先，疫苗成功喚醒了小鼠的免疫，主要是一種特殊的免疫模式——Th1型細胞免疫反應。

免疫系統對入侵“敵人”的應答分為Th1型和Th2型兩種，Th2主要負責生產抗體用來對付體液中的抗原；而Th1型反應更有針對性，它能激活T細胞直接深入組織，針對某種細胞（比如高表達CD38的細胞）精準、定點清除。

圖注：接種CD38疫苗減少了特定高表達CD38的髓系細胞的數量，并且特定激活了Th1型免疫

研究發現，CD38的高表達與特定類型的免疫細胞（CD11b高表達CD11c中低表達的髓系細胞）的聚集和功能改變密切相關，被認為是導致CD38加大NAD+消耗以及促衰的“罪魁禍首”。而小鼠在接種疫苗后，脾臟肝臟中的CD38+髓系細胞的比例果然顯著降低了！

并且，在疫苗精準清除了這些高表達CD38的細胞后，抗衰老效果也開始顯現了：

身體更有力量了

首先，打了CD38疫苗的小鼠體能衰退得更少、活力更強了：它們不論是跑步時長還是握力及耐力都更好。

圖注：CD38疫苗可預防衰老小鼠的身體機能下降

大腦清晰，記憶力提升

其次，大腦的衰老也得到了逆轉。在測試中，接種疫苗的小鼠有更強的空間學習記憶能力；在面對新事物時它們也表現出更強的好奇心。

圖注：CD38疫苗可預防衰老小鼠的認知能力下降

重塑代謝，拯救亞健康

并且，接種CD38疫苗的小鼠的葡萄糖耐受和胰島素敏感性都顯著提高了，氧氣消耗和整體能量代謝水平也增強了。所以，“中年發福”以及血糖失控等代謝問題也得到了改善。

圖注：CD38肽疫苗改善了衰老小鼠代謝功能障礙相關特征

重塑代謝、恢復NAD+、掃除衰老

在這些力量、認知和代謝改善的背后，是體內各種相關分子的恢復和改善。

首先，小鼠肝臟和大腦中的NAD+/NADH比例顯著提高，整體NAD+水平得到了有效恢復。

圖注：CD38疫苗增加了小鼠肝、腦中NAD/NADH比率，恢復了小鼠肝組織中衰老相關的NAD下降

其次，小鼠肝臟中，堆積的衰老細胞不斷釋放的有害物質（也就是SASP，包括促炎因子如IL-6和損傷相關分子如P21）也被逐漸清除。同時，衰老細胞標志物SA-β-gal高表達的衰老細胞的數量也大幅減少。

圖注：CD38肽疫苗使自然衰老小鼠組織中的衰老細胞、相關因子減少

最后，作為代謝中心的肝臟，也有成千上萬種蛋白質的水平也發生了變化：那些與高效產生能量相關的氧化磷酸化和脂肪酸代謝蛋白被大量增加，而與“低能耗模式”相關的糖酵解蛋白則被下調。

圖注：CD38肽疫苗改變了肝臟蛋白質組

“抗衰疫苗”是更優解嗎？現況如何？

1. 靶向CD38的藥物

目前，除了CD38肽疫苗，還有如芹菜素（Apigenin）和槲皮素（Quercetin）等天然產物[5]被發現能抑制CD38。如果天然物質太過溫和，還有78c這種小分子抑制劑以及抗體藥物（如達雷妥尤單抗）等更強力的CD38的抑制劑[6; 7]。

圖注：達雷妥尤單抗

78c有緩解關節炎、提高代謝、保護心臟、以及神經yan癥等抗衰效果[8; 9; 10]，甚至還能使小鼠延壽約10%[6]，但目前78c還處于早期的研究階段，無法得到應用。

其次，靶向性也很強的抗體藥物達雷妥尤單抗，它作為一種靶向CD38+多發性骨髓瘤細胞的單克隆抗體藥物，副作用更是一大堆，用來抗衰恐怕還是太過了。

相比之下，抗衰疫苗靠的是自身免疫系統的長期記憶，不需要每天主動服用藥物，走的是一條更可靠的“靠自己”的路子。

1. 抗衰疫苗

目前，臨床進展最快的“抗衰疫苗”當屬治療阿爾茨海默病的疫苗，已經有靶向Aβ疫苗（如ALZ-101、ACI-24、ABvac40等）、靶向tau疫苗（如AADvac1和ACI-35）以及二者聯合的疫苗進入臨床并起到了認知改善的作用，但目前還未在大規模臨床試驗中取得突破性進展[11]。

此外，還有其他J病如2型糖尿病、高血壓、腹主動脈瘤、動脈粥樣硬化、骨關節炎、纖維化的疫苗正在開發中，在此不多贅述。

與此同時，靶向清除衰老細胞的疫苗（如今天講到的CD38疫苗）也在不斷發展之中。

例如，早期，日本的世界級頂尖學府順天堂大學的南野徹教授團隊就研發出了一種基于GPNMB靶點的新型Senolytic疫苗，可改善動脈粥樣硬化和代謝，延長早衰小鼠的壽命[12]。

此外，還有大阪大學的團隊研發的靶向CD153的疫苗，可減少衰老T細胞的積累，改善葡萄糖耐受和胰島素抵抗[13]等。

當然，即使這些抗衰疫苗表現良好，目前也尚處于成長期。它們對衰老細胞的清除持續時間、不良反應與長期影響、疫苗的劑量、接種頻率、優化和運輸方面的問題，都需要更多的考量~

[本文的名稱是《CD38-Targeting Peptide Vaccine Ameliorates Aging-Associated Phenotypes in Mice》，發表于《Aging Cell》，通訊作者是清華大學生命科學學院鄧海騰教授、鄧海騰課題組博士后李志強。第一作者是余尚乘博士。本研究資助來源：中國國家重點研發計劃（項目編號2021YFA1302601）、國家自然科學基金（項目編號82172556）、北京市自然科學基金（項目編號IS24040）以及國家自然科學基金（項目編號T2293763）。]

—— TIMEPIE ——

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