膽管癌（CCA）是一種起源于膽道的高度致命惡性腫瘤，具有高度異質性，根據解剖位置可分為肝內、肝門周圍和遠端膽管癌。由于早期癥狀不明顯，65%-75%的患者確診時已處于局部晚期或轉移階段，無法進行根治性手術。順鉑聯合吉西他濱是十余年唯一的一線治療方案，但客觀緩解率僅26%。免疫檢查點抑制劑（如抗PD-1/PD-L1）在多種癌癥中取得突破，但是在膽管癌中單藥治療未顯著改善生存效果，與一線化療聯合也僅能將中位生存期延長一個月。2025年6月，Cancer Cell上發了題為《膽汁酸激活癌相關成纖維細胞并誘導膽管癌免疫抑制微環境》的論文，發現膽管癌腫瘤微環境中高水平膽汁酸會激活癌相關成纖維細胞（CAFs）上的GPBAR1，誘導分泌CXCL10，進而招募中性粒細胞并維持其未成熟表型，從而增強免疫抑制狀態。

研究背景：CAFs是活化的成纖維細胞亞群，通過分泌生長因子、細胞因子和細胞外基質成分影響腫瘤細胞的生長、侵襲、轉移和血管生成，并能調節免疫細胞的活性和功能。膽管癌的組織學特征包括大量成纖維細胞和低血管基質，但CAFs在膽管癌中作用相較于其他常見腫瘤研究較少。與其他腫瘤相比，膽管癌的一個顯著特征是暴露于膽汁中，形成高膽汁酸（BAs）的微環境，已有研究表明膽汁酸可調節T細胞功能和腫瘤進展，但膽汁酸受體在這些過程中的作用，和在膽管癌進展和免疫治療中的作用還有待探索。

核心機制：1.膽汁酸與GPBAR1的關聯：CCA患者的腫瘤微環境具有BAs的特點。膽汁酸作為GPBAR1的天然配體，在CCA腫瘤間質液（TIF）中的濃度顯著高于血清，這使得CAFs上的GPBAR1處于過度激活狀態。2.GPBAR1激活對CAFs的影響：GPBAR1激活后，促使cAMP生成增加，進而激活PKA，上調SOX4的表達。SOX4與CXCL10啟動子區域結合，誘導CAFs分泌CXCL10。3.CXCL10對腫瘤細胞和免疫細胞的作用：CXCL10與膽管癌細胞表面CXCR3結合，激活PI3K-AKT通路，促進TRIB3表達，通過積累TWIST1表達，增強膽管癌細胞上皮-間質轉化（EMT）和轉移能力。另外，CXCL10通過與腫瘤內中性粒細胞表面的TLR4結合，招募中性粒細胞至腫瘤微環境。而且，CAF-來源的CXCL10抑制中性粒細胞分化，從而分泌更多促腫瘤生物效應分子，促進腫瘤進展。

關鍵結果：1.BAs促進CCA的進展和免疫抑制

該圖展示了血清膽汁酸（BA）水平與CCA患者臨床病理因素的相關性，如與腫瘤大小、淋巴結轉移以及 T 細胞耗竭的關系；通過單細胞測序、流式細胞術、免疫組化等實驗，證實GPBAR1在CCA的CAFs中特異性高表達，且其表達與患者預后相關；利用小鼠模型證實，BA通過激活CAFs上的GPBAR1促進CCA進展和免疫抑制，為后續深入研究奠定基礎。

2.GPBAR1通過Gαs-cAMP-SOX4軸促進CXCL10的表達和分泌

通過一系列實驗，如Transwell實驗、蛋白質組學和mRNA測序、熒光素酶報告基因實驗等，揭示了GPBAR1激活后，通過Gαs-cAMP-SOX4軸誘導CAFs表達和分泌CXCL10，進而促進CCA細胞的侵襲和EMT過程，明確了GPBAR1影響CCA進展的關鍵信號通路。

3.CAF來源的CXCL10對CCA微環境中中性粒細胞招募至關重要

該小鼠原位模型和臨床標本研究發現，升高的BA通過GPBAR1-CXCL10軸招募中性粒細胞到腫瘤微環境；通過清除中性粒細胞實驗，表明中性粒細胞在CCA進展中起重要作用，揭示了腫瘤微環境中免疫細胞招募與腫瘤進展的關系。

思考：這篇文章在膽管癌研究領域取得多項創新成果，不僅揭示了全新分子機制（膽汁酸-GPBAR1-CXCL10軸）、明確了關鍵治療靶點（證實GPBAR1和CXCL10可作為潛在免疫治療靶點）、發現細胞特異性表達（發現GPBAR1在CCA的CAFs中特異性高表達），總體說來，這為深入理解膽管癌的發病機制和優化免疫治療策略提供了新方向！