去年9月份，岸邁生物與Vignette Bio宣布雙方就岸邁生物靶向BCMA的T細胞接合（TCE）分子EMB-06，達成了一項授權許可協議。根據協議，岸邁生物將授予Vignette在大中華區（包括中國大陸，香港，澳門和臺灣地區）以外開發和商業化EMB-06的獨家權利，而岸邁生物將保留EMB-06在大中華區的權利。岸邁生物將以現金和Vignette股權的形式收取總計6000萬美元的首付款對價，并將有權收取最多5.75億美元的開發、上市、和商業化的里程碑付款，以及基于凈銷售額的收入分成。

根據信息披露，該分子是2+2型的雙抗，CD3端具有人和猴交叉屬性，近日岸邁生物也發表了相關文章，詳細的介紹了該分子的篩選過程及臨床前療效。其CD3抗體是靶向CD3ε，利用傳統的雜交瘤技術篩選，在結合能力方面，其和人及猴的CD3ε/g都有很強的結合能力，在激活T細胞方面，活性稍微弱于OKT3。

與傳統篩選不同親和力CD3抗體不同，岸邁生物是利用人源化獲得了不同親和力CD3抗體，并根據親和力將其分為4類，高，中，低和非常低并在細胞層面展示了和蛋白層面一致的親和力。

在結構方面，岸邁也探索了兩種不同的形式，CD3位于內測和位于外側，并且驗證了其結合活性，CD3無論是位于外側還是內測，都能激活T細胞并對靶標細胞進行殺傷，但是在對靶點的結合方面，BCMA位于外側，結合能力相對較弱。

接著，其基于FIT-Ig和MAT-Fab平臺，利用不同親和力的CD構建雙抗，CD3位于內測（低親和力和非常低親和力的CD3因為殺傷活性，后續沒有進行評估）。在細胞結合方面，CD3端對靶標的結合與親和力和價數相關。在殺傷活性方面，2+2型且CD3高親和力的分子具有更強的活性，幾乎和Tandem的scFv相當，其次是CD3高結合活性的MAT-Fab，而中等親和力的2+2型殺傷活性中等。

而在細胞因子釋放方面，其釋放和CD3的親和力已經藥效相關，分子活性越強，相關細胞因子釋放越多，而CD3親和力中等，FIT-Ig細胞因子釋放相當較少。

體內活性方面，在NCI-H929小鼠模型中，CD3hi FIT-Ig 和 CD3med FIT-Ig都在高劑量組中展現了良好的藥效，而且CD3med FIT-Ig組所有小鼠腫瘤在實驗終點消退，CD3hi FIT-Ig組中5只小鼠腫瘤消退，但是兩個組中沒有顯著性差異。安全性方面，所有組中都沒有觀察到小鼠體重下降。

為了進一步研究相關分子在體內引起的細胞因子釋放，岸邁生物利用人源化PBMC小鼠模型檢測不同分子導致的細胞因子釋放，其中OKT3作為陽性分子，ANC28為CD28超級激動劑，pembrolizumab作為低細胞因子釋放藥物marker。結果表明，CD3med FIT-Ig在劑量高達18mg/kg時也幾乎沒有引起細胞因子釋放。

在獼猴動物模型中，CD3hi FIT-Ig清除更快（1.71 mL/h/kg），半衰期更短（27.48小時）；CD3med FIT-Ig清除較慢（0.55 mL/h/kg），半衰期更長（40.54小時）。兩種FIT-Ig均顯著減少B細胞（CD20+），且效果持續至實驗結束。CD3hi組B細胞耗竭更強（第2天近100%減少），CD3med組約50%減少。CD3hi組誘導更明顯的IL-6和IL-2短暫升高，其他細胞因子（TNFα、IFNγ等）無顯著變化或未檢出。因此，岸邁生物最終選擇CD3med FIT-Ig作為最終繼續推進的分子。

其臨床表現如何呢，根據岸邁披露，截至2024年12月30日，共有40名受試者接受了0.2毫克至300毫克劑量水平的EMB-06治療，其中0.2毫克組3名，0.6毫克組3名，2毫克組4名，6毫克組4名，15毫克組4名，30毫克組4名，60毫克組5名，120毫克組4名，200毫克組4名，300毫克組5名。截至同一截止日期，60毫克組僅有1名受試者觀察到出現劑量限制性毒性。報告的劑量限制性毒性包括≥3級心力衰竭、肝功能異常、病毒性肺炎和血肌酐升高。

CRS發生率總體為25%，其中多數在首次全劑量給藥后發生，多數患者僅發生一次CRS副作用，少數患者（30）發生兩次CRS副作用。CRS嚴重程度方面，多數為1級反應，部分為2級反應，沒有發生3級CRS副作用。

療效方面：截至2024年12月30日，38名受試者進行了至少一次基線后療效評估。在可評估應答的患者中，120至300毫克劑量組的總體應答率為91.7%（11/12），所有劑量組為39.5%（15/38）。其中3名受試者（7.9%）達到嚴格完全緩解，5名受試者（13.2%）達到完全緩解，5名受試者（13.2%）達到非常好的部分緩解，2名受試者（5.3%）達到部分緩解（PR）。120mg劑量組的總體應答率為100.0%，且未出現細胞因子釋放綜合征。中位應答持續時間未達到，僅1名患者在22.1個月的應答持續時間后出現疾病進展

總結

岸邁BCMA/CD3雙抗采用了不多見的2+2結合，并且通過人源化，獲得了CD3親和力較弱的抗體，在臨床前的研究中確實能夠降低CRS等副作用，在臨床中，目前其CRS總體的發生率為25%，相較于已經上市的TCE雙抗確實比較低（55%左右）。而療效方面，在120~300mg劑量中ORR達到了91.7%，120mg劑量組的總體應答率為100.0%，且未出現細胞因子釋放綜合征，總體上看療效還是不錯的。另外，在國內，岸邁生物已經開展自免相關適應癥的布局，用于治療120mg劑量組的總體應答率為100.0%，且未出現細胞因子釋放綜合征。

參考文獻： Optimization of a novel 2+2 BCMA x CD3 bispecific antibody for minimized cytokine release and potent efficacy

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