去年9月份,岸邁生物與Vignette Bio宣布雙方就岸邁生物靶向BCMA的T細胞接合(TCE)分子EMB-06,達成了一項授權許可協議。根據協議,岸邁生物將授予Vignette在大中華區(包括中國大陸,香港,澳門和臺灣地區)以外開發和商業化EMB-06的獨家權利,而岸邁生物將保留EMB-06在大中華區的權利。岸邁生物將以現金和Vignette股權的形式收取總計6000萬美元的首付款對價,并將有權收取最多5.75億美元的開發、上市、和商業化的里程碑付款,以及基于凈銷售額的收入分成。
根據信息披露,該分子是2+2型的雙抗,CD3端具有人和猴交叉屬性,近日岸邁生物也發表了相關文章,詳細的介紹了該分子的篩選過程及臨床前療效。其CD3抗體是靶向CD3ε,利用傳統的雜交瘤技術篩選,在結合能力方面,其和人及猴的CD3ε/g都有很強的結合能力,在激活T細胞方面,活性稍微弱于OKT3。
與傳統篩選不同親和力CD3抗體不同,岸邁生物是利用人源化獲得了不同親和力CD3抗體,并根據親和力將其分為4類,高,中,低和非常低并在細胞層面展示了和蛋白層面一致的親和力。
在結構方面,岸邁也探索了兩種不同的形式,CD3位于內測和位于外側,并且驗證了其結合活性,CD3無論是位于外側還是內測,都能激活T細胞并對靶標細胞進行殺傷,但是在對靶點的結合方面,BCMA位于外側,結合能力相對較弱。
接著,其基于FIT-Ig和MAT-Fab平臺,利用不同親和力的CD構建雙抗,CD3位于內測(低親和力和非常低親和力的CD3因為殺傷活性,后續沒有進行評估)。在細胞結合方面,CD3端對靶標的結合與親和力和價數相關。在殺傷活性方面,2+2型且CD3高親和力的分子具有更強的活性,幾乎和Tandem的scFv相當,其次是CD3高結合活性的MAT-Fab,而中等親和力的2+2型殺傷活性中等。
而在細胞因子釋放方面,其釋放和CD3的親和力已經藥效相關,分子活性越強,相關細胞因子釋放越多,而CD3親和力中等,FIT-Ig細胞因子釋放相當較少。
體內活性方面,在NCI-H929小鼠模型中,CD3hi FIT-Ig 和 CD3med FIT-Ig都在高劑量組中展現了良好的藥效,而且CD3med FIT-Ig組所有小鼠腫瘤在實驗終點消退,CD3hi FIT-Ig組中5只小鼠腫瘤消退,但是兩個組中沒有顯著性差異。安全性方面,所有組中都沒有觀察到小鼠體重下降。
為了進一步研究相關分子在體內引起的細胞因子釋放,岸邁生物利用人源化PBMC小鼠模型檢測不同分子導致的細胞因子釋放,其中OKT3作為陽性分子,ANC28為CD28超級激動劑,pembrolizumab作為低細胞因子釋放藥物marker。結果表明,CD3med FIT-Ig在劑量高達18mg/kg時也幾乎沒有引起細胞因子釋放。
在獼猴動物模型中,CD3hi FIT-Ig清除更快(1.71 mL/h/kg),半衰期更短(27.48小時);CD3med FIT-Ig清除較慢(0.55 mL/h/kg),半衰期更長(40.54小時)。兩種FIT-Ig均顯著減少B細胞(CD20+),且效果持續至實驗結束。CD3hi組B細胞耗竭更強(第2天近100%減少),CD3med組約50%減少。CD3hi組誘導更明顯的IL-6和IL-2短暫升高,其他細胞因子(TNFα、IFNγ等)無顯著變化或未檢出。因此,岸邁生物最終選擇CD3med FIT-Ig作為最終繼續推進的分子。
其臨床表現如何呢,根據岸邁披露,截至2024年12月30日,共有40名受試者接受了0.2毫克至300毫克劑量水平的EMB-06治療,其中0.2毫克組3名,0.6毫克組3名,2毫克組4名,6毫克組4名,15毫克組4名,30毫克組4名,60毫克組5名,120毫克組4名,200毫克組4名,300毫克組5名。截至同一截止日期,60毫克組僅有1名受試者觀察到出現劑量限制性毒性。報告的劑量限制性毒性包括≥3級心力衰竭、肝功能異常、病毒性肺炎和血肌酐升高。
CRS發生率總體為25%,其中多數在首次全劑量給藥后發生,多數患者僅發生一次CRS副作用,少數患者(30)發生兩次CRS副作用。CRS嚴重程度方面,多數為1級反應,部分為2級反應,沒有發生3級CRS副作用。
療效方面:截至2024年12月30日,38名受試者進行了至少一次基線后療效評估。在可評估應答的患者中,120至300毫克劑量組的總體應答率為91.7%(11/12),所有劑量組為39.5%(15/38)。其中3名受試者(7.9%)達到嚴格完全緩解,5名受試者(13.2%)達到完全緩解,5名受試者(13.2%)達到非常好的部分緩解,2名受試者(5.3%)達到部分緩解(PR)。120mg劑量組的總體應答率為100.0%,且未出現細胞因子釋放綜合征。中位應答持續時間未達到,僅1名患者在22.1個月的應答持續時間后出現疾病進展
總結
岸邁BCMA/CD3雙抗采用了不多見的2+2結合,并且通過人源化,獲得了CD3親和力較弱的抗體,在臨床前的研究中確實能夠降低CRS等副作用,在臨床中,目前其CRS總體的發生率為25%,相較于已經上市的TCE雙抗確實比較低(55%左右)。而療效方面,在120~300mg劑量中ORR達到了91.7%,120mg劑量組的總體應答率為100.0%,且未出現細胞因子釋放綜合征,總體上看療效還是不錯的。另外,在國內,岸邁生物已經開展自免相關適應癥的布局,用于治療120mg劑量組的總體應答率為100.0%,且未出現細胞因子釋放綜合征。
參考文獻: Optimization of a novel 2+2 BCMA x CD3 bispecific antibody for minimized cytokine release and potent efficacy
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