新藥研發科學家梁貴柏在《雙藥記》中，將鏡頭對準了“人瘧大戰”，帶領讀者回溯人類與瘧疾的曠日較量?；诖耍髡咭龑ёx者思考：下一個“青蒿素”在哪里？我們是否正在錯失屬于這個時代的“青蒿素”？

01

瘧疾

瘧疾，在我國民間俗稱“打擺子”，是一種古老又致命的流行病，殺死了近一半在地球上生活過的人。

人類歷史從一開始就與瘧原蟲“親密伴隨”。

遠古時代，非洲原野上的小池塘里，原始的藍藻細胞變異為瘧原蟲，跟蚊子親密接觸后，與各種溫血動物“生死與共”。雖然瘧原蟲一直伴隨著人類的演化與遷徙，但我們的祖先只能默默遭受它們帶來的病痛與死亡。據估計，在地球上生活過的人，可能有接近一半死于瘧疾，瘧疾致死人數遠超其他任何一種疾病。瘧原蟲對人類的影響已經“刻進”了我們的基因。

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青蒿素的前世今生

青蒿能治療瘧疾，這在中國古代醫書中早有記載。

東晉名醫葛洪在廣東羅浮山隱修時，從當地藥農口中得知服用青蒿汁能治療瘧疾，于是就在他的醫學著作《肘后救卒方》中寫下了一個方子：“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之?！?/p>

《肘后救卒方》經過梁代陶弘景和金代楊用道的增補后，成為留存至今的《肘后備急方》。由于這本醫書中記載的方劑雜亂無章，在中國醫藥史上地位不高。

關于瘧疾的治療方劑除了青蒿之外，還有四十多個，有14個方子都與草藥常山有關。常山的抗瘧功效后來被中國藥理學家用現代方法所證實，但這種草藥本身有著非常嚴重的毒副作用，因此與現代藥物無緣。

當“青蒿一握”再度出現在中國主流醫藥典籍《本草綱目》之中，已經是1000多年后的明代了。李時珍在《本草綱目》中列出了青蒿與黃花蒿兩個條目。不過當時的醫藥界對“青蒿一握”是否能真的治療“瘧疾寒熱”仍然沒有明確的說法。

1967年5月23日，中國啟動了以“523”為代號的秘密科研項目，以研究瘧疾的治療方法和預防措施。正如2015年，著名科學家屠呦呦在諾貝爾獎頒獎典禮致辭時所說：“在中國已有兩千多年沿用歷史的中藥青蒿中發掘出青蒿素的歷程相當艱辛?！?/p>

“523項目”一開始的主攻方向是常山。在根據文獻調查作為重點研究對象的諸多藥物中，青蒿位列第五。據親歷者回憶，他們起初研究青蒿時，結果是無效的。因為按照傳統制作中藥的方法，都是把蒿草做成浸膏，進行濃縮。屠呦呦也一度認為，葛洪所說的“青蒿一握”與其他藥方相比，沒有什么特別之處。

1971年，屠呦呦再一次翻看《肘后備急方》時，突然有了靈感?！扒噍镆晃?，以水二升漬，絞取汁，盡服之。”或許提取的過程需要避免高溫，改用低沸點溶劑的提取方法？

于是，屠呦呦領導的科研小組開始比較不同的萃取條件，降低萃取溫度，采用冷浸法低溫回收，青蒿提取物對鼠瘧的抑制率開始穩定上升。而使用沸點不到35攝氏度的有機溶劑乙醚萃取得到的提取物的中性部分最為有效。1971年的實驗結果顯示，其對鼠瘧和猴瘧的抑制率均達到100%。

一個讓全人類獲益，拯救無數瘧疾患者的新藥得以浮出水面。

2002年，復方蒿甲醚進入世衛組織的基本藥物目錄，并被多個非洲國家列為一線瘧疾治療藥物，每年有超過10萬人的生命得以挽救。此后，青蒿素被用于世界上所有瘧疾高發地區。

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奎寧的前世今生

在南美洲秘魯，古印加人很早就發現，生長于池塘邊的一種樹的樹皮可以治療瘧疾。藥劑師阿戈斯蒂諾·薩倫布里諾1632年托人將一包當地的樹皮粉帶到了羅馬，讓羅馬的藥劑師嘗試用它來治療瘧疾，這是第一例有記錄的用南美樹皮粉來治療瘧疾的案例。

1742年，瑞典植物學家卡爾·林奈將這種神奇的樹木定名為金雞納樹，可以治療瘧疾的樹皮粉則被稱為金雞納霜。

清代，康熙皇帝患上瘧疾后，他服用了傳教士的金雞納霜而痊愈。金雞納霜由此被清廷奉為圣藥。

從18世紀中期開始，歷經七十多年，化學家和藥劑師們終于分離出了金雞納樹皮中的抗瘧活性成分，并將其命名為奎寧。此后，奎寧取代金雞納樹皮粉，成為治療瘧疾的首選藥物，并廣泛使用了兩百多年。

1909年，奎寧被發現出現耐藥性。1944年，科學家實現了奎寧的全合成。

04

這兩種天然藥物的發現

改變了人類健康、世界格局

從南美叢林里的金雞納樹到人工合成奎寧

金雞納霜普及后，歐洲人發現，所謂瘧疾主要是通過蚊子，而非瘴氣傳播，而金雞納霜正是瘧疾的克星。自此之后，阻擋他們殖民非洲大陸的天然屏障消失了。

這時，西班牙的無敵艦隊早已敗在了英國皇家海軍的堅船利炮之下，大不列顛帝國和新興的法蘭西帝國、德意志帝國等歐洲列強開始毫無顧忌地瓜分原先在瘴氣的籠罩下一直還算安穩的非洲內陸。在這你爭我奪的殖民過程中，新老列強之間的紛爭愈演愈烈，并最終導致了第一次世界大戰的爆發，改變了世界格局。

到了第二次世界大戰期間，金雞納霜的全球性短缺則直接影響了戰局的走勢。

從東亞山野中的青蒿到屠呦呦等人發現青蒿素

盡管“青蒿一握”的發現遠遠早于南美的金雞納樹皮粉，但青蒿素的發現過程卻多次“近在咫尺，遠在天涯”，一次次的錯過令人感慨。

自號“抱樸子”的葛洪，當年是如何發現青蒿要“以水二升漬，絞取汁”，而不是按照傳統的中藥炮制方法將青蒿汆、煎、熬，或是做成浸膏的。如果以這些方法提取青蒿，治療瘧疾的效果很差，甚至完全無效。

或許，葛洪在寫下這個方子時，并沒有經過印證或深入研究。他肯定也沒有想到，青蒿之所以能夠治療瘧疾，是因為這種在羅浮山到處可見的茅草里含有一種非常特殊的分子——青蒿素。

然而，在他之后著書立說的醫者們竟然也沒有一個人對此方做進一步印證或者質疑，他們除了謄寫還是謄寫。

無論是印證還是質疑，都應該留下記錄。這不僅是對先人治瘧方法的糾偏和提高，更會為后世的醫者指明方向。

設想一下，如果在唐朝，就有一位嚴謹的醫師認真地驗證“青蒿一握”到底有沒有效，并記錄了結果，如果在宋朝，就有智者開始思考“青蒿截瘧”的緣由，如果在元朝，就有藥師研究“以水二升漬”的使用方法……歷史會被改寫嗎？從提煉奎寧開始的現代化學，會被改寫成從提煉青蒿素開始的現代化學嗎？

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下一個能改變人類進程的“青蒿素”

是否已經靜靜地躺在古代醫書里？

我國的古典醫學典籍里，一定有寶藏。某一味中草藥里含有某種能夠治療疾病的藥物，把它篩選出來并加以研究，使它成為下一個惠及全人類的“青蒿素”。這是很有可能的！

20世紀60至80年代，一些發達國家的大型藥企設立了有關天然化學產物的部門，專門研究如何提取天然產物并制作成藥物，取得了不少成果。

在此期間，有一個重要的藥物被發現了，那就是人類歷史上賣得最好的藥物之一——治療冠心病的他汀類藥物，這種藥物和我們中國人熟悉的紅曲有著密切的聯系。

中國人食用和藥用紅曲有1000多年的歷史，紅曲中含有一個天然產物——洛伐他汀。然而1000多年來，我們沒有任何文字記錄表明，曾經有人想到過紅曲有可能降低膽固醇。因為膽固醇是現代醫學里的概念。

第一個被發現的他汀并不是洛伐他汀，而是日本三共制藥首先發現的美伐他汀。20世紀70年代，日本的遠藤章領導日本三共制藥公司的團隊用了兩年多的時間，在6000多種微生物中找到了第一個能抑制膽固醇合成的天然產物——美伐他汀。這是一個劃時代的發現，是人類征服“第一殺手”冠心病的最重要的里程碑之一。

美國默沙東公司的科研團隊依樣畫葫蘆，在1978年找到了另一個幾乎與美伐他汀一樣的天然產物——洛伐他汀。后來，美伐他汀在實驗中被發現會使癌癥的風險增加，后續開發被中止。而默沙東的洛伐他汀安全有效，后來居上。

洛伐他汀上市之后，科學家們才發現，原來紅曲里也含有同樣的化學成分。被中國人大量使用了1000多年的食品顏料紅曲和其所含有的“紅曲素”最后不得不沿用了“洛伐他汀”的名字。我們只能悻悻地說：“我們的老祖宗好像早就知道?！?/p>

備注：（小編僅根據自己的理解做整理，意在展現“中華瑰寶”中醫藥。感謝梁貴柏科學家用《雙藥記》為我們揭開奎寧和青蒿素背后的故事）

參考來源：
上觀新聞：中醫藥里挖出“瘧疾病魔克星”，青蒿素之后，下一個改變世界的神藥是什么
大洋網：梁貴柏新作《雙藥記》聚焦青蒿素和奎寧的發現史
寧波日報：《雙藥記》
南方都市報：科普著作《雙藥記》書寫奎寧和青蒿素

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