你以為云南人口中“白桿桿，紅傘傘，吃完之后躺板板”的菌子只會讓人“見小人”？裸蓋菇素（Psilocybin）作為致幻蘑菇的致幻成分，最近居然被發(fā)現(xiàn)具有抗衰作用[1]！過去醫(yī)生拿它治抑郁焦慮，如今科學(xué)家說：它怕不是藏在蘑菇里的長生密碼。

裸蓋菇素的前世今生

裸蓋菇素的來源

Psilocybin是天然存在的色胺類生物堿，主要存在于裸蓋菇屬（Psilocybe）真菌中（如墨西哥裸蓋菇P. mexicana、古巴裸蓋菇P. cubensis），也被稱為“迷幻蘑菇”[2]。 Psilocybin主要富集于菌蓋（傘部），菌蓋的含量大于菌柄，干燥狀態(tài)下Psilocybin含量約0.1%–2%[3]。口服后經(jīng)腸道堿性磷酸酶脫磷酸化為Psilocin（脫磷酸裸蓋菇素），透過血腦屏障作用于中樞神經(jīng)。

含有Psilocybin的蘑菇已經(jīng)在宗教儀式中使用了幾個世紀(jì)，一些最早的書面記錄來自西班牙修士，他注意到阿茲特克精神行為中使用的神圣蘑菇，它們被稱“上帝的肉”。

20世紀(jì)50年代，艾伯特霍夫曼首次從蘑菇中分離得到Psilocybin和Psilocin。在20世紀(jì)50年代和60年代，對"經(jīng)典"致幻劑的研究有1000多篇科學(xué)論文，mihuan藥越來越受大眾歡迎，娛樂用途也越來越多[4]。

然而由于不當(dāng)濫用，1968年，在美國，Psilocybin和其他致幻劑被納入非法藥物。目前法律對Psilocybin的規(guī)定處于變化之中，具體取決于各個國家或州。盡管根據(jù)聯(lián)邦法律，在美國擁有和銷售Psilocybin仍然是非法的，但個別州（例如，科羅拉多、加州和俄勒岡州）使用該物質(zhì)卻是合法的。

Psilocybin的法律的定位在歐盟各地也各不相同。一些國家將致幻蘑菇列為受控物質(zhì)，但另一些國家則認(rèn)為，只要不是用于du品，單純種植就是合法的（例如奧地利）[4]。

裸蓋菇素：重啟大腦的抗抑郁新希望

抑郁癥是全球致殘率最高的精神J病之一，傳統(tǒng)抗抑郁藥需數(shù)周起效，而Psilocybin能在單次給藥后快速緩解抑郁癥狀，在FDA將Psilocybin視為難治性抑郁癥和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的突破性療法后[5]，Psilocybin作為抗抑郁藥而引起了廣大關(guān)注。

Psilocybin進(jìn)入人體后轉(zhuǎn)化為活性物質(zhì)Psilocin，其首要靶點是大腦中的5-HT2A（5-羥色胺2A）血清素受體[6]。這種受體密集分布于前額葉皮層（情緒調(diào)控中樞）的神經(jīng)元上，如同“情緒開關(guān)”，能夠調(diào)節(jié)情緒。當(dāng)Psilocin激活5-HT2A受體時，會觸發(fā)兩大關(guān)鍵反應(yīng)：

1）谷氨酸釋放：前額葉神經(jīng)元的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸釋放增加，促進(jìn)神經(jīng)信號傳遞。

2）GABA(γ-氨基丁酸)調(diào)節(jié)：谷氨酸激活鄰近的GABA能中間神經(jīng)元，釋放抑制性遞質(zhì)GABA，抑制神經(jīng)過度興奮，減輕焦慮和抑郁行為[7]。

Psilocybin還可以促進(jìn)神經(jīng)可塑性，有動物實驗顯示，單次給藥后24小時，大腦前額葉皮層神經(jīng)元樹突棘密度增加；上調(diào)神經(jīng)可塑性基因（Egr1、Egr2）和突觸蛋白（如GluN2A亞基），修復(fù)因抑郁受損的神經(jīng)連接。

如今研究者又發(fā)現(xiàn)Psilocybin居然還能抗衰，下面讓我們一起看看它是如何起到抗衰作用的。

延長細(xì)胞壽命

細(xì)胞延遲退休

在研究復(fù)制性衰老的常用模型中，常用到的細(xì)胞系包括人胚肺成纖維細(xì)胞、人間充質(zhì)干細(xì)胞、人永生化角質(zhì)細(xì)胞等。研究者采用與人體系統(tǒng)性衰老更貼近的人胚肺成纖維細(xì)胞用作實驗。

實驗時將人胚肺成纖維細(xì)胞持續(xù)暴露于含 10 μM Psilocin 或?qū)φ杖軇―MSO 0.02%）的培養(yǎng)液中，直至達(dá)到復(fù)制性衰老[1]。

經(jīng)過Psilocin處理后，細(xì)胞達(dá)到停止分裂的時間延長（圖A和B）,分裂能力強(qiáng)于對照組（圖C），衰老細(xì)胞的群體倍增時間顯著降低（圖D），并使細(xì)胞壽命延長了29%（圖F）。

圖注：圖A：經(jīng)過Psilocin處理后，細(xì)胞達(dá)到復(fù)制性衰老的時間；圖B：圖A的曲線下的面積之和；圖C：衰老開始時的細(xì)胞累積群體倍增數(shù)；圖D：年輕細(xì)胞（0-4天）與衰老細(xì)胞（60-63天）的群體倍增時間.

溶酶體煥新

此外，與溶劑處理相比，用Psilocin處理過的細(xì)胞表現(xiàn)出β-半乳糖苷酶（溶酶體中表達(dá)，其活性在衰老細(xì)胞中顯著升高，是細(xì)胞衰老的標(biāo)志物）活性降低（圖 G-H）。

β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）活性降低是多重抗衰老通路協(xié)同作用的結(jié)果(圖I和圖J)：

1. Psilocin下調(diào)周期抑制蛋白p21/p16，升高增殖標(biāo)志物（PCNA）和 DNA 復(fù)制標(biāo)志物（pRB）的表達(dá)水平→ 延緩生長停滯 → 減少SA-β-gal積累；

2. 降低氧化應(yīng)激水平（ROS），在一定濃度范圍內(nèi)，給藥濃度增加，ROS含量階梯式下降，這與下調(diào)Nox4（氧化劑生成的主要調(diào)節(jié)因子）以及升高Nrf2（抗氧化反應(yīng)的主要調(diào)節(jié)因子）有關(guān)→ 減輕溶酶體損傷 → 抑制SA-β-gal激活；

3. 升高SIRT1的表達(dá)， SIRT1在調(diào)節(jié)細(xì)胞衰老、代謝和應(yīng)激反應(yīng)方面起關(guān)鍵作用；降低GADD45α表達(dá)水平（DNA損傷響應(yīng)樞紐）→DNA損傷減少

端粒續(xù)費(fèi)黑科技

研究者發(fā)現(xiàn)，Psilocin處理后還能使衰老細(xì)胞和年輕細(xì)胞的端粒長度接近。（圖K）端粒是細(xì)胞分裂計時器，每次分裂都會縮短，縮短至臨界長度觸發(fā)永久性細(xì)胞周期阻滯。

除此之外，研究者還在成人皮膚成纖維細(xì)胞上重復(fù)這些研究，高劑量的 Psilocin能使細(xì)胞壽命延長51%。

提高老年小鼠的存活率

Psilocybin助鼠奶奶返老還童，

地中海變黑長直

研究者還在10月齡小鼠上進(jìn)行了驗證（圖L），以評價Psilocybin對體內(nèi)壽命的影響;最初先給予低劑量，隨后每月高劑量給藥小鼠。Psilocybin提高小鼠存活率（圖M）并改善了毛發(fā)質(zhì)量，促進(jìn)毛發(fā)生長并減少白頭發(fā)！

裸蓋菇素的劑量迷局與抗衰之路

有研究顯示，成年人攝入裸蓋菇素3 mg后（約0.3g裸蓋菇，按照含量比重1%計算），部分人會產(chǎn)生輕微致幻作用，服用30mg會產(chǎn)生強(qiáng)致幻效果[8]。裸蓋菇素對小鼠（小鼠體重約0.02kg）產(chǎn)生抗衰作用的藥物濃度為15mg/kg，通過體表面積折算模型換算至成人等效劑量為1.015 mg/kg [9]，按照普通成年人70kg的體重計算，等同于攝入71mg的裸蓋菇素[8]。

此外，2024年Nature的一篇文章顯示攝入高劑量25mg的裸蓋菇素會顯著破壞皮層和皮層下的功能連接 [10]。值得注意的是，致幻與治療劑量之間存在復(fù)雜平衡：低至中劑量在抑郁癥治療中可快速緩解癥狀，但高劑量可能會引發(fā)不可控風(fēng)險。未來研究需進(jìn)一步探索劑量-效應(yīng)關(guān)系，明確抗衰、抗抑郁與神經(jīng)安全性之間的最佳劑量。

裸蓋菇素的抗衰作用的研究目前仍在起步階段，研究者表明未來的研究有必要進(jìn)一步闡明Psilocybin對年齡的影響，相關(guān)途徑和負(fù)責(zé)其全身效應(yīng)的分子機(jī)制，目前其潛在治療衰老的益處的機(jī)制仍然知之甚少，致幻蘑菇的抗衰秘方仍在解鎖中。

—— TIMEPIE ——

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