作者：seacat

7月21日，阿斯利康公司官宣FLAURA2研究達到總生存期（OS）終點，證實一線奧希替尼聯合化療對比奧希替尼單藥可以為EGFR突變非小細胞肺癌（NSCLC）患者帶來具有統計學顯著意義及臨床意義的持續OS獲益。此前FLAURA2研究第二次OS中期分析已顯示OS獲益趨勢（HR=0.75），最終的 OS 分析顯示出與先前中期 OS分析一致的OS獲益，預計將在今年即將召開的學術會議上正式公布OS最終分析結果。

目前，EGFR突變一線治療已經有兩個聯合用藥方案（另一個是埃萬妥單抗聯合蘭澤替尼）可顯著改善OS，EGFR突變一線治療形成了3代TKI單藥和兩個聯合用藥方案三足鼎立的局面，那么這些聯合用藥方案的療效、毒性、耐藥機制有何差異？患者如何選擇？

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一線聯藥方案總體療效差異不大

FLAURA2研究的聯合用藥方案是奧希替尼+鉑類+培美曲塞化療，而MARIPOSA研究則是埃萬妥單抗+蘭澤替尼，埃萬妥單抗是靶向EGFR和c-Met的單抗隆抗體，蘭澤替尼則是第三代的EGFR-TKI。這兩個聯合用藥方案沒有頭對頭直接比較的研究，不過 FLAURA2和MARIPOSA研究的對照組都是單藥奧希替尼，所以可以間接比較一下。

下面的表格列出了FALURA、FLAURA2和MARIPOSA研究的主要數據，從這些數據可以看到，無論是奧希替尼+化療還是埃萬妥單抗+蘭澤替尼，總體的療效都優于單藥奧希替尼，也都有總生存期獲益，而且兩個聯合用藥方案的總生存期獲益（OS HR）也沒有明顯差異，但是代價都是增加了不良反應。

圖一 FALURA、FLAURA2和MARIPOSA研究的主要數據

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聯合用藥的代價-藥物毒性、時間毒性和經濟毒性

聯合用藥會增加不良反應，在FLAURA2研究中不良事件發生率和嚴重程度在誘導期（0~3個月）最高，在維持期（>3個月）隨著時間的推移而降低；≥3級不良事件（總體發生率為64%）約減少了一半，從0~3個月時的49%降至3~9個月時的24%，并在剩余的治療時間內保持該水平。聯合組大多數≥3級不良事件為血液學毒性（中性粒細胞減少和貧血），與預期的化療相關不良事件一致。聯合組和單藥組≥3級發熱性中性粒細胞減少發生率分別為4%和0%，≥3級間質性肺病（ ILD）/肺炎發生率分別為1%和2%。

聯合組和單藥組中導致奧希替尼中止的不良事件率分別為11%和6%；最常見的、導致兩個研究組停用奧希替尼的事件主要為方案要求的停止治療、間質性肺病ILD（2% vs. 2%）和肺炎（1% vs.<1%）。導致含鉑化療停藥的最常見不良事件為血小板減少和中性粒細胞計數減少（均為2%），導致培美曲塞停藥的最常見不良事件為貧血和中性粒細胞減少（均為5%）。

奧希替尼聯合化療的不良反應主要是化療導致的，集中在雙藥化療治療期間，而臨床醫生對于鉑類+培美曲塞化療的不良反應預防和處理是駕輕就熟的，因此奧希替尼+化療方案在臨床上是更易于應用的。

埃萬妥單抗+蘭澤替尼最常見的不良反應 (≥20%) 為皮疹、指甲毒性、輸液相關反應 (埃萬妥單抗)、肌肉骨骼疼痛、水腫、口腔炎、靜脈血栓栓塞、感覺異常、疲勞、腹瀉、便秘、出血、皮膚干燥、食欲下降、瘙癢、惡心和眼部毒性。埃萬妥單抗+蘭澤替尼組有10%的患者因治療相關不良事件終止治療，而奧希替尼組為3%。

靜脈血栓栓塞（VTE）是美國FDA明確提及的埃萬妥單抗+蘭澤替尼治療的嚴重安全信號，埃萬妥單抗+蘭澤替尼治療的最初四個月應口服抗凝藥物，進行預防性抗凝治療。MARIPOSA研究中由于很少患者（5%）接受預防性抗凝治療，因此埃萬妥單抗+蘭澤替尼組有高達40%的患者發生VTE，而奧希替尼組為11%。

此外，輸液相關反應（IRR），以及皮疹和甲溝炎也是需要預防的不良反應，隨著皮下注射劑型的埃萬妥單抗獲批，輸液相關不良反應有望減少。

埃萬妥單抗+蘭澤替尼的不良反應相對來說臨床醫生處理的經驗較少，除了危險的靜脈血栓，其皮膚毒性強過一般的EGFR-TKI單藥治療，對患者生活質量影響較大，需要重視。

圖二 埃萬妥單抗+蘭澤替尼治療需要特定不良反應預防措施

除了藥物本身的毒性，治療所需要花費的時間也很影響患者的生活質量，這就是治療方案的時間毒性。EGFR-TKI單藥治療的時間毒性是最小的，因為可以居家口服藥物。而無論是奧希替尼+化療還是埃萬妥單抗+蘭澤替尼，患者都需要隔三差五的去醫院輸液，在治療初始的2個月內，奧希替尼+化療至少要在治療上花費6小時，而埃萬妥單抗+蘭澤替尼則需要38.5個小時，埃萬妥單抗皮下注射劑型雖然可以免去輸液所費的時間，但治療頻率沒有降低，患者還是經常要去醫院打針（每兩周一次）。

圖三 治療初始2個月內奧希替尼、奧希替尼+化療、埃萬妥單抗+蘭澤替尼治療所需時間

經濟毒性，即藥物的經濟負擔也是影響藥物應用的重要因素，聯合用藥毫無疑問是會增加費用。不過奧希替尼+化療增加的經濟負擔相對較輕，因為這些藥物都比較老，價錢不高，是比較有“性價比“的。埃萬妥單抗+蘭澤替尼是全新的藥物，價錢不低，目前也不能醫保報銷，經濟毒性是比較大的。

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不同聯合用藥方案對后續治療的影響

無論是奧希替尼+化療還是埃萬妥單抗+蘭澤替尼，都沒有新的耐藥機制，不過埃萬妥單抗+蘭澤替尼對EGFR和MET的抑制更強，所以耐藥后比單藥奧希替尼更少出現EGFR和MET相關的耐藥基因改變（如EGFR C797S突變，MET擴增），就是說埃萬妥單抗+蘭澤替尼耐藥后可用靶向治療對付耐藥的可能性降低，更可能用依沃西單抗+化療這類免疫化療方案。

圖四 埃萬妥單抗+蘭澤替尼和奧希替尼單藥的耐藥機制

相對來說奧希替尼+化療對耐藥機制的影響更少，EGFR和MET相關耐藥變異的發生率沒有比奧希替尼單藥下降太多。

圖五 奧希替尼+化療和奧希替尼單藥的耐藥機制

不過奧希替尼+化療這個方案等于將后續的含鉑雙藥化療方案提前應用，那么奧希替尼+化療耐藥后就可能無法再用含鉑雙藥化療方案，這就限制了后續免疫治療的應用，因為對于耐藥的EGFR突變，免疫治療一般要聯合含鉑雙藥化療。此外埃萬妥單抗目前在國內的EGFR-TKI耐藥適應癥是需要聯合含鉑雙藥化療的，用過奧希替尼+化療后這個方案也無法用了。因此奧希替尼+化療耐藥后除了根據耐藥變異選擇相應靶向藥治療，還要考慮TROP2 ADC 蘆康沙妥珠單抗。

圖六 不同的初始治療方案導致不同的后續治療路徑

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哪些患者需要聯合用藥方案

奧希替尼+化療和埃萬妥單抗+蘭澤替尼的OS獲益都是以治療毒性為代價的，但是我們也要看到在臨床研究中有20%左右，甚至更高比例的患者是無法接受二線治療的，就是對相當一部分患者來說“首戰即決戰“，一線治療就是他們唯一的治療，只有強力的一線治療才最大可能延長這類患者的生命。因此高危患者更需要一線聯合用藥方案，而低?；颊吣[瘤發展慢，即使進展也不容易危及生命，更有可能接受二線治療，因此單藥就能保證較好的療效，也不需要承受額外的毒性。

說到高危，一般臨床特征如基線腦轉移、肝轉移、TP53共突變，都預示著這些患者預后較差，但沒有這些特征的患者其實也可能高危。從FLAURA2和MARIPOSA研究的探索性分析看，基線ctDNA陰性（無法檢出）的患者更可能是低危，這些患者接受單藥奧希替尼治療的PFS和聯合治療差異不大。

圖七 FLAURA2和MARIPOSA研究中有和無高危因素患者的PFS獲益

圖八 基線ctDNA陰性患者單藥奧希替尼的PFS和聯合治療差異不大

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一線治療沒有唯一答案

由于治療方案日益多樣化，晚期EGFR突變非小細胞肺癌（NSCLC）一線治療的治療決策也變得越來越復雜，療效不是唯一的考慮因素，還需要結合不良反應、藥物可及性、患者意愿（生命的長度和質量）進行綜合考慮。療效來說，聯合治療優于TKI單藥，尤其是在高?；颊咧?，但聯合治療的毒性也更大，而藥物可及性方面埃萬妥單抗聯合蘭澤替尼在國內的可及性是比較低的，埃萬妥單抗雖然已經上市，但沒有經典EGFR突變一線治療的適應癥，價格較高，也不能醫保報銷?？傊痪€治療沒有唯一的答案，需要個性化治療。

圖九 EGFR突變晚期NSCLC一線治療考慮因素

參考文獻

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Besse, B. et al.

Annals of Oncology, Volume 35, S1245 - S1246

6、https://www.mims.com/philippines/news-updates/topic/personalizing-upfront-treatment-options-for-advanced-egfrm-nsclc

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