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2025 ADA Kelly West流行病學(xué)杰出成就獎(jiǎng)講座~

整理 | 卓燁燁

2025美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）年會(huì)將Kelly West流行病學(xué)杰出成就獎(jiǎng)授予陳重娥（Juliana C.N. Chan）教授。陳教授于1998年獲利物浦大學(xué)醫(yī)學(xué)博士學(xué)位，現(xiàn)任香港中文大學(xué)內(nèi)科及藥物治療學(xué)系教授兼醫(yī)學(xué)院助理院長(zhǎng)（教育）、香港中文大學(xué)香港糖尿病及肥胖癥研究所主任（創(chuàng)始人）和亞洲糖尿病基金會(huì)行政總裁等。既往已榮獲ADA頒發(fā)2019年Harold Rifkin Award。當(dāng)?shù)貢r(shí)間6月22日下午，陳教授發(fā)表了以“香港糖尿病資料庫(kù)——重新定義糖尿病，創(chuàng)造解決方案”為主題的獲獎(jiǎng)演講。

陳教授首先回顧了她1984年從英國(guó)畢業(yè)返港至今，和她的研究團(tuán)隊(duì)一起，在華人糖尿病及其并發(fā)癥等多個(gè)領(lǐng)域的發(fā)掘、傳播和應(yīng)用。早期研究主要包括：

• 提出香港華人個(gè)體化指標(biāo)體重指數(shù)（BMI）>23kg/m2時(shí)，可作為預(yù)測(cè)高血壓、糖尿病、血脂異常或蛋白尿等多個(gè)心血管疾病危險(xiǎn)因素的起始點(diǎn)；

• 開(kāi)展腎素-血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制（ACEI）和腎素-血管緊張素Ⅱ受體抑制劑（ARB）對(duì)高血壓2型糖尿病（T2DM）患者的長(zhǎng)期影響及代謝控制的研究，證實(shí)ACEI和ARB在改善T2DM患者腎功能、顯著降低T2DM死亡率的獲益；

• 開(kāi)啟香港糖尿病家庭研究，探索香港華人年輕早發(fā)型糖尿病的遺傳性；

• 創(chuàng)建香港糖尿病登記數(shù)據(jù)庫(kù)和首個(gè)基于網(wǎng)絡(luò)的亞洲糖尿病聯(lián)合評(píng)估平臺(tái)（JADE），驗(yàn)證了一系列有助檢測(cè)患糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的方程式等。

陳教授還分享了她和她的團(tuán)隊(duì)近期在糖尿病領(lǐng)域的一些新成果。主要包括以下幾個(gè)方面：

香港華裔年輕起病型T2DM（YOD）與晚起病型T2DM（LOD）患者的β細(xì)胞功能比較

與LOD患者相比，YOD組的穩(wěn)態(tài)模型β細(xì)胞功能指數(shù)（HOMA2-%B）和空腹血漿c肽較低[1]（p<0.01，圖1）。YOD患者中，8%為谷氨酸脫羧酶抗體（GADA）陽(yáng)性。HOMA-β（胰島β功能）和HOMA-IR（胰島素抵抗）均可預(yù)測(cè)YOD的早期胰島素需求。

圖1 年輕起病型糖尿病：血糖負(fù)荷、β細(xì)胞快速衰竭，以及糖尿病并發(fā)癥和過(guò)早死亡的高風(fēng)險(xiǎn)

中國(guó)YOD人群的單基因糖尿病的前瞻性隨訪研究

借助香港糖尿病登記庫(kù)（HKDR）生物樣本庫(kù)，對(duì)1021名年齡≤40歲的中國(guó)非1型糖尿病患者的33個(gè)與單基因糖尿病相關(guān)的基因進(jìn)行了測(cè)序[2]（圖2）。22人（2.2%，95%CI 1.4%~3.2%）患有單基因糖尿病。在GCK（n=6）、HNF1A（n=9）、HNF4A（n=1）、PLIN1（n=1）和PPARG（n=2）中檢測(cè)到致病性或可能致病性變異，同時(shí)在HNF1B中檢測(cè)到拷貝數(shù)變異（n=3）。然而，糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生率在單基因糖尿病患者和非單基因糖尿病患者之間相似（p=0.490）。

圖2 中國(guó)YOD人群的單基因糖尿病的一項(xiàng)持續(xù)17年的前瞻性隨訪研究

開(kāi)發(fā)基于患者水平的中國(guó)T2DM患者結(jié)局預(yù)測(cè)模型（CDOM）

患者層面的預(yù)測(cè)模型主要是在西方人群中開(kāi)發(fā)的，這些模型能夠捕捉風(fēng)險(xiǎn)因素與并發(fā)癥之間的復(fù)雜相互作用，以預(yù)測(cè)新型治療的長(zhǎng)期有效性和成本效益，并識(shí)別高危亞組以實(shí)現(xiàn)個(gè)性化護(hù)理。然而，不同種族和地區(qū)的結(jié)果發(fā)生率差異顯著。

陳教授和團(tuán)隊(duì)成員利用高質(zhì)量的患者層面登記數(shù)據(jù)開(kāi)發(fā)了中國(guó)糖尿病結(jié)局模型（CDOM），用于預(yù)測(cè)T2DM患者的發(fā)病和復(fù)發(fā)事件[3]（圖3）。該CDOM利用HKDR（n=21453；中位隨訪時(shí)長(zhǎng)7.9年；166433人/年）開(kāi)發(fā)的。其外部驗(yàn)證則采用了一項(xiàng)回顧性的全港范圍隊(duì)列，該隊(duì)列由在港公立糖尿病中心和社區(qū)診所就診的中國(guó)T2DM患者組成（n=176120；隨訪時(shí)長(zhǎng)7.2年；953523人/年）。

CDOM預(yù)測(cè)T2DM患者10種結(jié)局：心肌梗死、心衰、缺血/出血性卒中、下肢截肢、終末期腎病、癌癥、嚴(yán)重低血糖、全因/心血管死亡。納入3項(xiàng)時(shí)變因素（胰島素、磺脲類(lèi)、和抗血栓藥物使用）和12項(xiàng)非時(shí)變因素[年齡、性別、病程、BMI、吸煙、飲酒、高血壓、高血脂、糖化血紅蛋白（HbA1c）、估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）、尿白蛋白肌酐比和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）]。整體及亞組預(yù)測(cè)效能為0.596~0.693。

圖3 基于患者水平的中國(guó)T2DM患者結(jié)局預(yù)測(cè)模型（CDOM）的開(kāi)發(fā)、驗(yàn)證與香港糖尿病登記庫(kù)的應(yīng)用

在糖尿病治療藥物方面，陳教授主要分享了團(tuán)隊(duì)在異位變構(gòu)葡萄糖激酶（GK）全激活劑和二肽基肽酶-4抑制劑（DPP-4i）近期的兩項(xiàng)研究成果：

GK全激活劑多格列艾汀增加為青少年的成人起病型糖尿病（MODY）患者的胰島素分泌和葡萄糖敏感性

在GCK-MODY中，與安慰劑相比，多格列艾汀顯著增加了絕對(duì)和增量第二相胰島素分泌速率，但沒(méi)有增加急性胰島素反應(yīng)[4]（圖2）。多格列艾汀顯著改善GCK-MODY的β細(xì)胞葡萄糖敏感性，胰島素分泌速率-葡萄糖反應(yīng)向上和向左移動(dòng)。

在HbA1c<7.5%時(shí)啟動(dòng)DPP-4i與降低HbA1c變異性介導(dǎo)的主要臨床事件相關(guān)

治療惰性、低血糖以及治療依從性差都可能導(dǎo)致T2DM患者的血糖波動(dòng)以及不良預(yù)后。利用香港全區(qū)域的電子醫(yī)療記錄，篩選出了一組經(jīng)過(guò)傾向評(píng)分匹配的患者隊(duì)列，這些患者分別于2007~2019年期間在HbA1c低于7.5%和不低于7.5%的情況下開(kāi)始使用DPP-4i[5]。將HbA1c變異性評(píng)分（HVS）定義為為與前一次值相比，HbA1c變化≥0.5%的比例。

在中位隨訪時(shí)間4.6年后，結(jié)果顯示，在HbA1c<7.5%時(shí)使用低血糖風(fēng)險(xiǎn)低、耐受性好的藥物（如DPP-4i），HbA1c變異性介導(dǎo)的主要臨床事件風(fēng)險(xiǎn)均顯著降低（圖4），包括：胰島素啟動(dòng)（95%CI 0.35，0.31~0.40），嚴(yán)重低血糖風(fēng)險(xiǎn)（95%CI 0.38，0.34~0.44），主要不良心血管終點(diǎn)（95%CI 0.76，0.66~0.88），心力衰竭（95%CI 0.42，0.36~0.49），終末期腎病（95%CI 0.65，0.36~0.49），和死亡風(fēng)險(xiǎn)（95%CI 0.45，0.35~0.57）。

圖4 在HbA1c<7.5%時(shí)啟動(dòng)DPP-4i與降低HbA1c變異性介導(dǎo)的主要臨床事件相關(guān)

陳教授稱，在一項(xiàng)隨訪5億患者年死亡率分析中，16個(gè)高收入國(guó)家的糖尿病患者死亡率逐步下降，其中亞洲降幅最大，香港以每年4%的顯著降幅領(lǐng)先——這得益于全港風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估項(xiàng)目的實(shí)施。她和她的團(tuán)隊(duì)，將進(jìn)一步利用登記系統(tǒng)作為改善工具和培訓(xùn)手段，探索疾病自然史和干預(yù)效果，通過(guò)建模量化實(shí)施這些策略可減少的事件數(shù)量和節(jié)省的費(fèi)用，并探討如何利用社會(huì)框架（如可持續(xù)發(fā)展目標(biāo)及專(zhuān)業(yè)實(shí)踐指南）等進(jìn)一步降低糖尿病發(fā)病率和死亡率。

參考文獻(xiàn)：

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[2]Tsoi STF, Lim C, Ma RCW, et al. Monogenic diabetes in a Chinese population with young-onset diabetes: A 17-year prospective follow-up study in Hong Kong [J]. Diabetes Metab Res Rev. 2024; 40(5): e3823.

[3]Lau ESH, Luk AOY, Lim LL, et al. Development and Validation of the Patient-Level Chinese Diabetes Outcome Model on Long-term Complications in Type 2 Diabetes: An Application of the Hong Kong Diabetes Register [J]. Diabetes Care. 2025; 48(4): 579-587.

[4]Chow E, Wang K, Lim CKP, et al. Dorzagliatin, a Dual-Acting Glucokinase Activator, Increases Insulin Secretion and Glucose Sensitivity in Glucokinase Maturity-Onset Diabetes of the Young and Recent-Onset Type 2 Diabetes [J]. Diabetes. 2023; 72(2): 299-308.

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責(zé)任編輯丨小林

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