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最近一段時間，新型冠狀病毒感染（Covid-19）人數的激增，讓全國多地迎來了重癥“沖擊波”，醫療衛生系統承受著極大的壓力。

在新冠治療藥物方面，我國當前情況如何？最近Paxlovid（奈瑪特韋-利托那韋）可是熱度極高、各種報道、討論和爭議不斷，也能反映出大家對這個問題的關注程度，是否會有國產新藥火線馳援呢？

北京時間12月29日，大名鼎鼎的《新英格蘭醫學期刊》（NEJM）發布了一項來自中國的重磅隨機對照臨床III期研究結果。該研究顯示，對于有進展高危因素的輕-中度新冠感染成人患者，中國自主研發的新冠治療創新藥物VV116，在助力患者達到持續臨床康復的時間方面，非劣于Paxlovid（4天 vs. 5天；風險比: 1.17；95% CI: 1.02-1.36）[1]。

論文首頁截圖

在研究次要終點，即患者達到癥狀持續消失的時間、核酸檢測轉陰時間等指標方面，VV116治療與Paxlovid也無顯著差異，且兩組患者均未發生進展到重癥或死亡。此外，VV116的治療安全性良好，不良事件發生率更低（67.4% vs. 77.3%）。

這項研究是NEJM發表的首個中國新冠創新藥臨床研究，也是小分子口服抗病毒藥物之間的“頭對頭”研究，而且開展于奧密克戎變異株流行期間，無疑有著重要的意義。全球頂級醫學期刊的認可，意味著VV116將成為戰疫的全新利器！

介紹這項研究的詳情之前，當然還是要說說VV116的來頭，它由中國科學院上海藥物研究所、武漢病毒研究所，以及旺山旺水等多家機構聯合開發，是基于瑞德西韋（remdesivir）的母體核苷（GS-441524）結構改造而來。

VV116的結構改造

由沈敬山研究員帶領的研發團隊發現，雖然瑞德西韋和GS-441524都能在體外實驗中強效抑制新冠病毒復制，但它們最初的開發目標是針對丙肝病毒，因此它們具有肝臟靶向性，可能不適合用于新冠感染的抗病毒治療，畢竟肺部才是關鍵。

因此，研發團隊開始對GS-441524進行結構修飾，并最終篩選出“最合格”的候選口服抗病毒藥物，也就是VV116。臨床前研究顯示，VV116也能夠通過靶向RNA依賴的RNA聚合酶（RdRp），有效抑制新冠病毒RNA的合成，且有著良好的口服生物利用度和安全性，有望成為安全高效的口服抗新冠病毒藥物[2]。

VV116在臨床前研究中表現出在肺部的抗病毒能力

后續開展的臨床早期研究也證實，VV116治療的安全性和耐受性好[3]，且在奧密克戎突變株感染早期應用VV116治療，可顯著縮短感染者的“排毒時間”[3]，支持后續III期臨床研究，也就是本次登頂NEJM的研究開展，而且該研究是在2022年4-5月上海疫情高峰期間進行的，面臨著重重困難，成功更是尤為不易。

研究由上海交通大學附屬瑞金醫院寧光院士、趙任教授和上海交通大學附屬仁濟醫院皋源教授牽頭，于2022年4月4日-5月2日在上海7所新冠定點醫院開展，是一項多中心、單盲（研究者保持盲態）、隨機對照III期臨床試驗（NCT05341609），納入822例伴有進展高風險因素的輕-中度新冠成人患者。

入組患者按照1:1比例隨機化分組，最終771例患者接受了VV116（n=384）或Paxlovid（n=387）治療（即全分析集/FAS人群），患者中位年齡為53歲，大多數為輕癥（92.1%），75.7%完成新冠疫苗全程接種或接種過加強針，77.3%在癥狀出現5天內接受VV116或Paxlovid治療，進展高風險因素的情況則如下表所示。

患者存在的進展高危因素

研究主要終點定為從隨機化至持續臨床恢復的時間，其中持續臨床恢復是指患者所有11項新冠相關目標癥狀（如發熱、咳嗽等，詳見表2）嚴重程度總分降至0-1分（即所有癥狀均需消失，或僅一項癥狀仍為輕度）；基于奧密克戎突變株感染病程及上海的疫苗接種率情況，患者達到持續臨床恢復的參考用時為5.5天。

11項新冠相關“目標癥狀”

次要療效終點則包括截至第28天進展為重癥/危重癥或全因死亡的患者比例，新冠相關癥狀評分和WHO臨床進展量表評分變化、至持續癥狀消失的時間、核酸轉陰時間等，還在安全性方面評估不良事件（AE）和嚴重不良事件（SAE）情況。

根據本次論文公布的最終分析（截至2022年8月18日）結果，在FAS人群中，VV116與Paxlovid治療，在至持續臨床恢復的時間方面達到非劣效性（HR=1.17, 95% CI：1.02-1.36），大多數預設亞組患者的情況也與FAS人群相似，且VV116組患者比Paxlovid組的中位恢復用時更短（4天 vs. 5天）。

VV116與Paxlovid治療至持續臨床恢復的時間情況

此外，兩組患者中均未發生進展為重癥/危重癥或死亡，患者至持續癥狀消失、至首次核酸轉陰的中位時間也都為7天（HR分別為1.06/0.99）；在研究預設的各個時間點（第5、7、10、14、28天），VV116組癥狀緩解（定義為全部11項目標癥狀消失，連續2天）的患者比例，大多也高于Paxlovid組（除第28天時外）。

VV116與Paxlovid治療在不同時間點的患者癥狀緩解比例

而安全性方面，VV116組所有級別AEs發生率為67.4%，低于Paxlovid組的77.3%，3-4級AEs發生率也較低（2.6% vs. 5.7%）。此外從藥物特性來看，不同于Paxlovid作為復方制劑，藥物相互作用（DDI）較多，VV116不抑制或誘導主要藥物代謝酶或藥物轉運蛋白，因此與患者合并用藥發生DDI的可能性較小。

要說這項研究有什么遺憾，那就是受到種種原因的制約，研究最終沒能以最理想“雙盲雙模擬法”進行，也未能充分評估VV116對預防進展至重癥和死亡的效果（兩組均無事件發生），這些都有待后續臨床研究來進一步評估。

但毫無疑問，關鍵臨床研究結果登頂NEJM，意味著VV116的臨床價值得到了學界的高度認可，這也是我國新冠創新藥研發的里程碑式事件，期待VV116能夠盡快取得使用批準，馳援戰疫一線，挽救更多生命！

參考文獻：

[1]Cao Z, Gao W, Bao H, et al. VV116 versus Nirmatrelvir–Ritonavir for Oral Treatment of Covid-19[J]. New England Journal of Medicine, 2022.

[2]Xie Y, Yin W, Zhang Y, et al. Design and development of an oral remdesivir derivative VV116 against SARS-CoV-2[J]. Cell Research, 2021, 31(11): 1212-1214.

[3]Qian H, Wang Y, Zhang M, et al. Safety, tolerability, and pharmacokinetics of VV116, an oral nucleoside analog against SARS-CoV-2, in Chinese healthy subjects[J]. Acta Pharmacologica Sinica, 2022, 43: 3130-3138.

[4]Shen Y, Ai J, Lin N, et al. An open, prospective cohort study of VV116 in Chinese participants infected with SARS-CoV-2 omicron variants[J]. Emerging Microbes & Infections, 2022, 11(1): 1518-1523.