截至2023年8月10日，新冠肺炎大流行已席卷全球，累計確診病例超過7.69億，死亡人數高達690萬。除了眾所周知的呼吸系統影響外，SARS-CoV-2感染還可能引發廣泛的系統性癥狀。據估計，6-68%的COVID-19康復者會持續遭受所謂的“長新冠癥狀”困擾，這些癥狀涉及多個器官系統，涵蓋從疲勞、頭痛、氣促到嗅覺或味覺喪失，甚至腹瀉等多種表現。

現有研究暗示，某些長新冠癥狀或與病毒在特定組織中的持續存在密切相關，這些組織包括腸道黏膜、嗅覺神經上皮、味蕾及血液等。然而，迄今為止，還缺乏大規模研究對COVID-19康復后的不同時間點，SARS-CoV-2在不同組織中的持續存在情況，以及病毒持續存在與長新冠癥狀之間的關系進行全面調查。

現在，一項由中日友好醫院與國家呼吸醫學中心曹彬教授團隊主導的研究，在The Lancet Infectious Diseases中發表，為我們揭示了病毒殘留與長新冠癥狀之間的深層聯系。這項研究深入分析了SARS-CoV-2在組織中持續存在與長新冠癥狀之間的相關性，結果表明，殘余的SARS-CoV-2可以在輕癥新冠康復者體內長期存在，并且這種持續存在與長新冠癥狀之間存在顯著相關性，揭開了長新冠背后更為復雜的病毒機制。

圖1 SARS-CoV-2在組織中持續存在與長新冠癥狀之間的相關性：一項中國橫斷面隊列研究

研究方法

該橫斷面隊列研究于 2022 年 12 月的奧密克戎浪潮期間在中日友好醫院（中國，北京）進行。研究納入了聚合酶鏈式反應（PCR）或抗原檢測為陽性，在感染后1、2、4個月時計劃接受胃鏡檢查、手術、化療或因其他原因計劃住院治療的輕癥患者。

研究收集這些患者在感染后約1個月（18-33天）、2個月（55-84天）或4個月（115-134天）時的殘余手術樣本、胃鏡檢查樣本和血液樣本，通過數字液滴PCR（ddPCR）進行SARS-CoV-2檢測，并通過RNA原位雜交、免疫熒光和免疫組織化學進一步證實。

在感染后約4個月進行電話隨訪，以評估病毒RNA持續存在與長新冠癥狀之間的相關性。

研究結果

2023 年 1 月 3 日至 4 月 28 日，共收集了來自225例患者的 317 個組織樣本，其中包括 201個手術標本、59個胃鏡樣本和57個血液成分樣本。

隨著時間的推移，含有病毒RNA的實體組織比例逐漸下降

在感染后1個月收集的53個實體組織樣本中，檢測到16個（30%）含有病毒 RNA，在2個月收集的141個樣本中，有38個（27%）含有病毒 RNA，在4個月收集的66個樣本中，有7個（11%）含有病毒 RNA。

此外，研究還檢測到亞基因組 RNA。第1個月，53個實體組織樣本中有4個（8%）檢測出亞基因組 RNA，第2個月，141個實體組織樣本中有21個（15%）檢測出亞基因組 RNA，第 4個月，66個實體組織樣本中有1個（2%）檢測出亞基因組 RNA。

病毒RNA分布在十種不同類型的實體組織中

病毒RNA 分布在十種不同類型的實體組織中，包括肝臟、腎臟、胃、腸道、腦、血管、肺、乳腺、皮膚和甲狀腺。此外，在病毒 RNA 陽性的61個實體組織樣本中，有26個（43%）可檢測到病毒亞基因組 RNA。感染后2個月，在免疫受損的9例患者中，有3例（33%）的血漿、1例（11%）的粒細胞和 2例（22%）的外周血單核細胞（PBMCs）中檢測到病毒 RNA，但未在10例免疫正常的患者的血液成分中檢測到。

病毒拷貝數較高的患者更有可能出現長新冠癥狀

在完成電話問卷的 213 例患者中，癥狀出現后的中位隨訪時間為127.0天（IQR 126.0–129.0）。72 人（34%）報告至少一種長新冠癥狀，其中，疲勞（21%，44/213）是最常見的癥狀。康復患者中病毒 RNA 的持續存在與長新冠癥狀顯著相關（OR 5.17，95% CI 2.64-10.13，p<0.0001）。

總之，研究確定了病毒在身體各個組織中的持續存在與長新冠癥狀之間的關聯。未來的研究應研究病毒持續存在的原因及其對宿主的影響。有研究表明，SARS-CoV-2 在組織中的持續存在可能與長期免疫失調有關。應開發篩選方法來識別具有病毒持續性的長新冠人群。此外，未來應考慮包括兒童在內的研究，因為病毒持續存在不僅存在于成人中，也存在于兒童中，與疾病嚴重程度無關，并且會對他們的免疫系統產生影響。

作為一個新的研究方向，需要設計適當的研究來研發抗病毒藥物或免疫療法對長新冠癥狀減輕的影響。病毒持續存在引起的宿主細胞功能障礙可能是長新冠發病機制的重要方面之一。蛋白質翻譯和細胞代謝等生物過程作為潛在的治療靶點值得進一步研究

參考文獻：

1.Zuo W, He D, Liang C, et al. The persistence of SARS-CoV-2 in tissues and its association with long COVID symptoms: a cross-sectional cohort study in China. Lancet Infect Dis. 2024;24(8):845-855.

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