KRAS是人類最常見的致癌突變之一，尤其是在胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和結(jié)直腸癌（CRC）中。作為靶向治療中的“釘子戶”一般的存在，近40年來，幾乎所有靶向藥都在KRAS基因突變的面前紛紛折戟。

2024年8月21日，中國國家藥監(jiān)局（NMPA）官網(wǎng)公示，達(dá)伯特?(氟澤雷塞片；信達(dá)研發(fā)代號：IBI351；勁方研發(fā)代號：GFH925)已獲中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心批準(zhǔn)上市，用于至少接受過一種系統(tǒng)性治療的鼠類肉瘤病毒癌基因G12C(KRAS G12C)突變型的晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)成人患者。達(dá)伯特?(氟澤雷塞片)是中國首個獲批的KRASG12C抑制劑，將惠及更多中國KRASG12C突變型的肺癌患者。

截圖源自NMPA官網(wǎng)

此前，2023年11月24日，中國國家藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)正式受理IBI-351（KRAS G12C抑制劑）的新藥上市許可申請并納入優(yōu)先審評程序。

近50%肺癌患者腫瘤消失或縮小！國內(nèi)首個KRAS抑制劑達(dá)伯特獲批上市！

達(dá)伯特?(氟澤雷塞片）是一款國研的新型、具有口服活性的強(qiáng)效KRAS G12C抑制劑，通過阻斷KRAS依賴的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

此前，該獲批藥物于2023年1月被CDE納入突破性治療品種，擬用于治療至少接受過一種系統(tǒng)性治療的KRAS G12C突變型的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。

此次新藥上市是基于一項(xiàng)在中國開展的臨床II期單臂注冊研究結(jié)果。數(shù)據(jù)截至2023年12月13日，共納入116例非小細(xì)胞肺癌患者，中位隨訪時間為15.1個月。

截圖源自《JTO》雜志官網(wǎng)

數(shù)據(jù)顯示，獨(dú)立影像學(xué)評審委員會（IRRC）評估的確認(rèn)的客觀緩解率（ORR）達(dá)49.1%；疾病控制率（DCR）達(dá)90.5%。

中位緩解持續(xù)時間（DoR）未達(dá)到，12個月DoR率為53.7%。中位無進(jìn)展生存期（mPFS）9.7個月，12個月PFS率為37.9%；中位生存期（OS）尚未達(dá)到，12個月OS率為54.4%。

亞組分析顯示，各亞組在IBI351單藥治療中基本取得一致獲益，包括預(yù)后較差的腦轉(zhuǎn)移患者。35例（30.2%）基線腦轉(zhuǎn)移患者經(jīng)IRRC確認(rèn)的ORR為48.6%，DCR為94.3%；81例基線無腦轉(zhuǎn)移患者經(jīng)IRRC確認(rèn)的ORR為49.4%，DCR為88.9%，兩者腫瘤應(yīng)答狀況相似。

基線無腦轉(zhuǎn)移患者的mPFS和mOS分別為10.4個月、14.1個月，均優(yōu)于腦轉(zhuǎn)移患者的6.4個月和10.9個月。此外，氟澤雷塞顱內(nèi)ORR為22.6%，顱內(nèi)DCR達(dá) 96.8%，且所有顱內(nèi)緩解患者均為完全緩解（CR）。

總而言之，IBI351單藥治療在既往經(jīng)治的KRAS G12C突變晚期非小細(xì)胞肺癌中具有優(yōu)異的療效和良好的耐受性。

目前無癌家園有多款針對KRAS G12C的靶向藥正在臨床研究中！

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靶病灶縮小100%！IBI351聯(lián)合西妥昔單抗挑戰(zhàn)一線治療肺癌！

Fulzerasib（IBI351）是一種KRAS G12C創(chuàng)新小分子抑制劑，在以往治療過的非小細(xì)胞肺癌患者的單藥治療中，已表現(xiàn)出顯著的治療效果。表皮生長因子受體 (EGFR) 的激活被認(rèn)為是 KRAS 抑制耐藥的主要機(jī)制之一。臨床前證據(jù)表明，在 KRAS G12C 突變 NSCLC 模型中使用Fulzerasib（IBI351）與西妥昔單抗具有協(xié)同作用。

因此，在2024年ASCO大會上，我國的研究學(xué)者們公布了關(guān)于兩者聯(lián)合一線治療KRAS G12C非小細(xì)胞肺癌的II期臨床研究結(jié)果，這也是全球首個KRAS G12C抑制劑聯(lián)合EGFR抑制劑用于一線NSCLC治療的臨床數(shù)據(jù)在國際學(xué)術(shù)會議公布。

截至2024年4月19日，共納入40例NSCLC患者，其中33例接受過至少一次治療后腫瘤評估：客觀緩解率（ORR）為81.8%，疾病控制率（DCR）高達(dá)100%；多數(shù)可評估患者（27/33）達(dá)到腫瘤緩解，其中1例達(dá)到完全緩解，另外2例達(dá)到部分緩解的患者也觀察到靶病灶縮小100%。此外，這項(xiàng)聯(lián)合療法具有良好可控的安全性及耐受性。

疾病控制率90%！國內(nèi)首個KRAS抑制劑達(dá)伯特宣戰(zhàn)結(jié)直腸癌！

除了非小細(xì)胞肺癌外，2023年5月，GFH925（IBI351）還被納入突破性療法，用于治療至少接受過一種系統(tǒng)性治療的KRAS G12C突變型的晚期結(jié)直腸癌患者。

截止到2023年6月13日，共有56例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者被納入分析（其中700mg QD 3名受試者，450mg BID 4名受試者，600mg BID 48名受試者和750mg BID 1名受試者） 。

結(jié)果顯示：600mg BID劑量組中共有48例受試者接受了至少一次腫瘤評估，確認(rèn)的客觀緩解率（cORR）為45.8%，疾病控制率（DCR）為89.6%。其中共有27例受試者既往接受了2線及以上的系統(tǒng)性治療，確認(rèn)的ORR為63.0%，DCR為88.9%。

尚未達(dá)到中位緩解持續(xù)時間 (DoR)，6個月DoR率為65.5%。中位PFS為7.6個月。尚未達(dá)到中位OS，6個月OS率為91.1%。安全性方面，截至數(shù)據(jù)分析日，總體耐受性良好。

初步數(shù)據(jù)顯示IBI351單藥在KRASG12C突變的晚期結(jié)直腸癌患者中展示出了良好的安全性和令人鼓舞的療效。我們期待該研究有更多的積極持續(xù)的結(jié)果更新。

國產(chǎn)抗癌藥向最難靶點(diǎn)宣戰(zhàn)！創(chuàng)新KRAS G12C抑制劑獲批臨床！

其實(shí)，在醫(yī)學(xué)研究者們不斷地努力之下，KRAS這座堡壘終于破防，多款新藥不斷涌現(xiàn)，并已有多個在研藥物在臨床研究階段取得了早期成功：包括：D-1553、JNJ-74699157 (ARS-3248)、JAB-3312、LY3499446以及泛KRAS抑制劑BI 1701963等。

1 首戰(zhàn)告捷！國產(chǎn)抗癌藥JAB-21822客觀緩解率高達(dá)70%！

2022年12月16日，加科思發(fā)布公告稱，公司自主研發(fā)的KRAS G12C抑制劑JAB-21822獲得國家藥監(jiān)局藥品審評中心授予突破性治療藥物認(rèn)定，用于治療KRAS G12C突變的晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者。此次認(rèn)定是基于JAB-21822前期良好的療效和安全特性。

圖源CDE官網(wǎng)

圖源CDE官網(wǎng)

JAB-21822是加科思自主研發(fā)的KRAS G12C抑制劑。臨床前研究數(shù)據(jù)表明，其可單獨(dú)使用，治療含KRAS G12C突變的實(shí)體瘤，同時在KRAS G12C抑制劑治療發(fā)生耐藥后，聯(lián)合SHP2抑制劑有望有效克服和逆轉(zhuǎn)KRAS抑制劑的耐藥問題。

JAB-21822研究進(jìn)度（圖源加科思官網(wǎng)）

在2022年ASCO大會上，加科思公布的1期臨床數(shù)據(jù)顯示，截至2022年4月1日共入組72例晚期實(shí)體瘤患者。其中有療效評估的KRAS G12C突變的非小細(xì)胞肺癌患者共32例，客觀緩解率（ORR）為56.3%（18/32），疾病控制率（DCR）為90.6%（29/32）。在400mg/d及800mg/d的劑量組中，客觀緩解率為66.7%（8/12），疾病控制率為100%（12/12）。此外，JAB-21822在劑量遞增階段無劑量限制性毒性（DLT），400mg/d及800mg/d劑量組中三級或四級治療相關(guān)不良反應(yīng)為2.5%（1/40）。

在KRAS G12C突變的實(shí)體瘤患者中，JAB-21822有良好的耐受性，并且具有顯著有效性。

2 疾病控制率85.7%，國產(chǎn)靶向藥D-1553首次亮相AACR！

D-1553是由益方生物自主開發(fā)的一款新型、高效且口服的KRAS G12C抑制劑。在2022年美國腫瘤研究協(xié)會（AACR）年會上，益方生物首次公布了其口服KRAS G12C抑制劑D-1553在癌癥患者中的臨床I期數(shù)據(jù)，這使得D-1553成為了首個公布臨床數(shù)據(jù)的國產(chǎn)KRAS抑制劑。

在一項(xiàng)針對攜帶KRAS G12C突變的晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者的國際多中心一期研究中 ，D-1553在22例患者中耐受性良好，沒有任何劑量限制性毒性。在21例可評估的患者中，觀察到19.0%確認(rèn)的腫瘤客觀緩解率，達(dá)到了85.7%的疾病控制率。在劑量水平低至每天300mg時已觀察到腫瘤緩解。

在另一項(xiàng)由上海胸科醫(yī)院陸舜教授為主要研究者，針對攜帶KRAS G12C突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的研究分析中包括了59例患者，其中52例為可評估患者，腫瘤客觀緩解率達(dá)到40.4%，疾病控制率高達(dá)90.4%。這些患者均為晚期或轉(zhuǎn)移性癌癥患者，大多數(shù)已經(jīng)接受了二線或二線以上的系統(tǒng)性抗癌藥物治療。

數(shù)據(jù)顯示，在PR2D（600mg/BID，BID為一日兩次）劑量下，D-1553在32例患者中評估的客觀緩解率達(dá)到40.6%，疾病控制率為84.4%。安全性方面，D-1553耐受性良好，未達(dá)到劑量限制性毒性。

據(jù)悉，D-1553已于2020年10月獲得美國FDA批準(zhǔn)在美國、澳大利亞、中國臺灣、韓國等國家和地區(qū)啟動了國際多中心I/II期臨床試驗(yàn)，目前進(jìn)展順利。并于2021年1月獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心批準(zhǔn)開展 I/II 期臨床試驗(yàn)。

3 君實(shí)生物的KRAS抑制劑JS116首次在國內(nèi)申請臨床

2022年3月28日，中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)顯示，君實(shí)生物的KRAS抑制劑JS116首次在國內(nèi)申請臨床。JS116為具有全新結(jié)構(gòu)的KRASG12C小分子不可逆共價抑制劑，用于治療 KRASG12C 突變的非小細(xì)胞性肺癌（NSCLC）患者。

截圖源自CDE官網(wǎng)

KRAS基因突變有不同的亞型，其中KRASG12C占所有KRAS突變的44%，在NSCLC中最為常見。臨床前研究表明，JS116具有較寬的安全窗，良好的有效性和安全性，有望成為安全、高效的精準(zhǔn)靶向治療藥物。這也是君實(shí)在國內(nèi)申報(bào)的第7款化藥新藥。

此外，有研究表明，KRAS G12C靶向藥與其他免疫藥、靶向藥的聯(lián)用效果會更佳！此次研究也證實(shí)聯(lián)合用藥或許可以讓更多的癌癥患者從中獲益。小編也相信，在未來將會有眾多KRAS靶向藥不斷涌現(xiàn)，讓更多患者有藥用，用好藥！

本文為無癌家園原創(chuàng)