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今日，宜聯(lián)生物宣布，該公司與安進(jìn)達(dá)成全球臨床研究和藥品供應(yīng)合作協(xié)議；雙方將合作開展靶向B7-H3抗體偶聯(lián)藥物（ADC）YL201與靶向DLL3和CD3的雙特異性T細(xì)胞銜接蛋白tarlatamab聯(lián)用的臨床試驗(yàn)，用于聯(lián)合治療廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）。根據(jù)協(xié)議條款，安進(jìn)將主導(dǎo)該試驗(yàn)，宜聯(lián)生物將為該聯(lián)合研究提供YL201。

關(guān)于YL201

YL201是一款靶向B7H3的ADC，基于宜聯(lián)生物TMALIN?平臺(tái)所開發(fā)；該ADC由一種抗B7H3人單克隆抗體通過蛋白酶可切割連接物與一種新型拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑結(jié)合。新穎的連接物有效載荷和YL201的位點(diǎn)特異性偶聯(lián)導(dǎo)致該ADC更親水，此外，偶聯(lián)后抗體的結(jié)合特異性、親和力和親和度均不受影響。

臨床前研究顯示，在耐受良好的劑量下，YL201在細(xì)胞系和患者來源的異種移植(CDX和PDX)小鼠模型中都能有效地引起腫瘤消退。猴子體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)表明，YL201在循環(huán)中被認(rèn)為是“高度穩(wěn)定的”。安全性評(píng)估表明，猴子的安全性可接受，無脫靶毒性。

2023年11月，YL201獲得美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）授予的孤兒藥資格，用于治療食管癌（EC）。

2024年9月，宜聯(lián)生物在2024年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）上，公布了YL201的積極臨床數(shù)據(jù)，這是公司首次公布的該藥物的臨床數(shù)據(jù)，顯示YL201在包括小細(xì)胞肺癌、鼻咽癌、野生型非小細(xì)胞肺癌在內(nèi)的多種實(shí)體瘤展示出令人鼓舞的抗腫瘤效果。具體來看：

截至2024年8月9日，在276例存在至少一次基線后腫瘤評(píng)估的患者中，客觀緩解率(ORR)為44.6%，疾病控制率(DCR)為83.7%。

• 在廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC，n=79）隊(duì)列中，ORR為68.1%（≥2.0 mg/kg ORR為70.0%），mPFS為6.2個(gè)月（≥2.0 mg/kg mPFS為6.2個(gè)月）。在腦轉(zhuǎn)移患者中的療效與整體人群可比，ORR為52.2%，mPFS為5.3個(gè)月。

• 在鼻咽癌（NPC，n=75）隊(duì)列中，ORR為48.6%（≥2.0 mg/kg ORR為48.6%），mPFS為7.2個(gè)月（≥2.0 mg/kg mPFS為7.2個(gè)月）。在接受過2線及以上標(biāo)準(zhǔn)治療的患者中，ORR為51.0%，mPFS為7.0個(gè)月，與NPC總體人群相當(dāng)。

• 在驅(qū)動(dòng)基因陰性的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC，n=68）隊(duì)列中，在腺癌和淋巴上皮瘤樣癌（LELC）亞型中的ORR分別為29.2%和60.9%，mPFS分別為未成熟和8.1個(gè)月。

在安全性上，312例總體人群中≥G3 TRAE發(fā)生率為51%，SAE發(fā)生率為28%。最常見的TRAE為血液學(xué)毒性，包括白細(xì)胞減少癥（≥G3 29%）、貧血（≥G3 22%）、中性粒細(xì)胞減少癥（≥G3 30%）等；非血液學(xué)TRAE包括食欲減少（≥G3 1%）、惡心（≥G3 1%）等，間質(zhì)性肺炎（ILD）僅有3例報(bào)道（1.0%）。

關(guān)于Tarlatamab

Tarlatamab（塔拉妥單抗）是一種DLL3×CD3 TCE，已于2024 年5 月獲FDA 的加速批準(zhǔn)上市，用于治療廣泛期SCLC 患者，成為首款也是唯一一款實(shí)體瘤的CD3-BsAbs，可激活患者自身的T 細(xì)胞殺傷表達(dá)DLL3 的腫瘤細(xì)胞。目前，Tarlatamab 在中國(guó)處于III 期臨床階段，百濟(jì)神州擁有中國(guó)商業(yè)化權(quán)益。

該藥物加速獲批主要基于DeLLphi-301臨床試驗(yàn)結(jié)果，該研究是一項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估既往接受過治療的SCLC患者每2周一次靜脈注射tarlatamab(10mg/100mg)的抗腫瘤活性和安全性。主要研究終點(diǎn)為盲化獨(dú)立中心評(píng)審（BICR）的客觀緩解率（ORR）；次要研究終點(diǎn)為緩解期（DoR）、疾病控制率（DCR）、無進(jìn)展生存率（PFS）和總生存期（OS），結(jié)果顯示：（1）10mg組和100mg組的ORR分別為40%、32%；（2）10mg組和100mg組的PFS分別為4.9個(gè)月、3.9個(gè)月；（3）10mg組的OS為14.3個(gè)月，100mg組未達(dá)到。

2024 年ELCC年會(huì)報(bào)道了評(píng)估tarlatamab 的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果，既往治療過的SCLC 患者所有隊(duì)列（n=152）的ORR 為25%，中位OS 達(dá)17.5 月。其中10mg 組（n=17）的總有效率35.3%，中位OS達(dá)20.3 月。II 期臨床數(shù)據(jù)尚未成熟的數(shù)據(jù)顯示，10mg組(n=80）的mOS 為14.3 個(gè)月，相對(duì)于目前標(biāo)準(zhǔn)二線治療方案如拓?fù)涮婵担ㄖ形籓S 為6.3 - 7.8 個(gè)月）有明顯獲益。整體安全性表現(xiàn)較好，以10mg 組為例，最常見的AE 是細(xì)胞因子釋放綜合征（51%）、食欲下降（29%）和發(fā)熱（35%），僅1% 患者發(fā)生≥3 級(jí)細(xì)胞因子釋放綜合征，3%因TRAE而停用。

關(guān)于小細(xì)胞肺癌

依據(jù)病理形態(tài)學(xué)的特征，臨床上大致將肺癌劃分為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和小細(xì)胞肺癌（SCLC）兩類，二者分別占85%和15%。SCLC 患者預(yù)后差，靶向藥研發(fā)難度較大。由于SCLC 獨(dú)特的生物學(xué)特性使大多數(shù)患者就診時(shí)已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，診斷時(shí)廣泛期占75%；且SCLC 患者預(yù)后極差，五年生存率僅7%，其中廣泛期SCLC 的五年生存率僅3%。

針對(duì)小細(xì)胞肺癌，目前主要依靠PD-1/PD-L1聯(lián)合化療進(jìn)行治療。由于SCLC 患者較少出現(xiàn)敏感基因突變，靶向藥研發(fā)困難，因此長(zhǎng)期以來SCLC 的臨床研究主要圍繞PD-1/PD-L1 抑制劑等泛癌癥治療藥物進(jìn)行。

國(guó)內(nèi)外已有多款PD-1/PD-L1 抑制劑獲批小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥

DLL-3 在SCLC 腫瘤細(xì)胞表面特異性高表達(dá)，研究表明大約有80%的SCLC 表達(dá)DLL-3，而在正常組織中DLL-3表達(dá)量較低。隨著2024年5月，安進(jìn)/百濟(jì)神州的DLL-3/CD3 雙抗Tarlatamab獲FDA批準(zhǔn)上市，其在關(guān)鍵臨床中的取得數(shù)據(jù)與現(xiàn)有療法相比，療效提升顯著。

與此同時(shí)，B7-H3 屬于B7 家族，參與T細(xì)胞活性的調(diào)節(jié)；更為重要的是，B7-H3 蛋白質(zhì)在多種正常組織中始終維持在低水平狀態(tài)，但卻在肺癌、胃癌、腎癌等多種原發(fā)實(shí)體瘤中存在高表達(dá)；在SCLC 患者中，約65%的SCLC 患者為 B7-H3 過表達(dá)。B7-H3 蛋白的分布特點(diǎn)使其成為有吸引力的腫瘤藥物研發(fā)的靶點(diǎn)，但目前尚無療法獲批。

B7H3靶點(diǎn)的研發(fā)卻并非一番風(fēng)順；從2019年CD3/B7H3雙抗MGD009的Ⅰ期臨床試驗(yàn)出現(xiàn)肝臟毒性被FDA叫停，到2022年B7H3單抗MGA271在II期臨床試驗(yàn)中因遭遇重大挫折而宣布停止，再到RDC藥物131I-omburtamab因試驗(yàn)未達(dá)中位OS而被16:0反對(duì)上市等等，眾多研究在B7H3靶點(diǎn)上接連翻車。目前來看，B7H3 ADC成為最有潛力跑贏的研發(fā)管線。

B7H3 ADC的在研管線

具體來看，第一三共的DS-7300a是目前首個(gè)推進(jìn)到臨床III期階段的B7H3 ADC，翰森制藥的HS-20093也緊隨其后，YL201與二者對(duì)比數(shù)據(jù)如下圖所示：

在經(jīng)治SCLC中，采用tarlatamab 和B7H3 ADC聯(lián)用策略，是一種十分具有前景的治療手段。

關(guān)于宜聯(lián)生物

宜聯(lián)生物成立于2020年7月8日，是一家專注于抗體藥物結(jié)合物（ADC）和相關(guān)技術(shù)的創(chuàng)新藥物開發(fā)公司。

公司已開發(fā)出最新一代具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的Tumor Microenvironment Activable LINker-payload（TMALIN?）新型抗體偶聯(lián)藥平臺(tái)技術(shù)，可利用腫瘤微環(huán)境和傳統(tǒng)溶酶體在胞外胞內(nèi)實(shí)現(xiàn)雙重裂解機(jī)制、兼具高水溶性、高均一性、高體內(nèi)外穩(wěn)定性以及腫瘤組織富集特性。具體表現(xiàn)為：

• 獨(dú)特的酶消化特性，具有在腫瘤微環(huán)境中細(xì)胞外溶解的能力，無論抗體是否具有內(nèi)吞能力，所形成的ADC仍具有較高的抗腫瘤活性，大大拓寬了抗體的選擇范圍；

• 這種特殊的結(jié)構(gòu)使ADC能夠豐富腫瘤微環(huán)境，增加腫瘤中有效載荷的比例和血液濃度，并具有較高的治療指數(shù)；

• 酶消化特性和腫瘤富集特性使有效載荷在腫瘤組織中大大富集，產(chǎn)生較強(qiáng)的旁觀者效應(yīng)，在抗原表達(dá)低甚至無抗原表達(dá)的腫瘤中產(chǎn)生良好的抗腫瘤作用。

此外，TMALIN技術(shù)形成的ADC具有許多優(yōu)點(diǎn)，已在多個(gè)體內(nèi)藥效模型與大動(dòng)物毒理評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)中，展現(xiàn)出相比于現(xiàn)有ADC技術(shù)更寬的藥物治療窗。具體優(yōu)勢(shì)包括：

• 它具有極高的全身循環(huán)穩(wěn)定性，可減少有效載荷在非靶組織中的脫落以及有效載荷在無靶組織中脫落所引起的“偏離靶”毒性。

• 它具有優(yōu)異的溶解性和優(yōu)異的化學(xué)穩(wěn)定性，不存在傳統(tǒng)ADC中馬來酰亞胺連接方式引起的可逆Michael加成反應(yīng)，可以獲得高均勻度的ADC（DAR=8.0），并實(shí)現(xiàn)定點(diǎn)定量耦合。

• 耦合效率高(≥90%）。

目前，公司已有多款基于該平臺(tái)的ADC產(chǎn)品進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。

參考資料

1、各公司官網(wǎng)

2、國(guó)金證券

3、獵藥人俱樂部

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