▎藥明康德內容團隊編輯

蛋白質復合物是一類重要的活性分子，通過蛋白質-蛋白質相互作用，它們在一系列生理過程中起到關鍵的調節作用，因此成為極具治療潛力的候選藥物類型。

以白細胞介素-15（IL-15）為例，它可以促進自然殺傷（NK）細胞和免疫T細胞的活性與增殖，在免疫系統中發揮著關鍵作用。而將IL-15與其受體α（IL-15Rα）結合形成復合物，可以促進IL-15向免疫細胞的反式呈遞，更高效、持久地激活抗腫瘤免疫。

不過，要構建穩定的蛋白質復合物并不容易。東京大學生物工程系Horacio Cabral教授與Pengwen Chen博士介紹道：“蛋白質復合物的高級結構主要由非共價的相互作用維持，在復雜的生理環境下可能并不穩定。因此，我們希望開發一種可靠且普適的平臺化技術，實現蛋白質復合物穩定且可控的體內遞送，以提高蛋白質復合物的成藥潛力。”

在一項近期發表于Journal of the American Chemical Society的研究中，Horacio Cabral教授領導的團隊提出了全新的解決方案。研究團隊設計出一款“聚合物斗篷”，可以保護蛋白質復合物的結構穩定性和生理活性，實現體內遞送以及腫瘤特異性藥物釋放，在小鼠模型中展現出高效、安全的抗腫瘤作用。Cabral教授與川崎市產業振興機構的Kazunori Kataoka教授為論文共同通訊作者，Pengwen Chen博士為第一作者。

目前，為了實現穩定的蛋白質復合物遞送，主流策略是基于蛋白質工程技術構建融合蛋白。研究團隊表示，為了實現特定的性質和功能，傳統的蛋白質工程需要復雜的結構設計和生產工藝以實現結構優化；此外，對于不同的蛋白，需要開發特定的工程策略以滿足具體的需求，這些因素導致應用成本較高。

為了實現更加經濟、普適的蛋白質復合物遞送，研究團隊決定繞開現有的蛋白質工程策略，在不改變蛋白質結構的情況下提升復合物穩定性，簡化設計與生產。

在這項研究中，研究團隊展示了創新性方案——給蛋白質復合物披上一件保護性的聚合物斗篷。

研究團隊打造的斗篷，實際上是功能化的嵌段共聚物（block copolymer）。嵌段共聚物指的是將至少兩種性質不同的聚合物鏈段連接，由此形成的特殊聚合物。這樣的設計可以結合不同聚合物的性質與功能。

基于這一思路，研究團隊利用嵌段共聚物同時錨定蛋白質復合物的不同亞基，相當于通過聚合物涂層將蛋白質復合物牢牢地包裹起來，保護了蛋白質復合物的穩定性與生理活性。

▲研究設計示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

在這項研究中，研究團隊就以文章開頭介紹的IL-15/IL-15Rα復合物（IL-15cx）為例，展示了一款聚合物斗篷——IL-15納米超激動劑（Nano-SA）的設計方案。

在這個案例中，作者使用了聚乙二醇，以及與部分被羧基二甲基馬來酸酐（CDM）修飾的聚賴氨酸，連接成具有生物相容性的嵌段共聚物。其中，在經過修飾的聚賴氨酸中，CDM通過與IL-15和IL-15Rα形成酰胺鍵，負責錨定IL-15cx；而聚乙二醇則在與IL-15cx結合之后，起到了對復合物的保護作用。

通過這樣的設計，聚合物涂層穩定了IL-15和IL-15Rα的蛋白質-蛋白質相互作用，有效地固定了IL-15cx復合物，并將其與周圍環境隔開，為IL-15cx在體內的穩定遞送奠定了基礎。

當然，將蛋白質復合物穩定地遞送至腫瘤所在區域是成功的第一步，但此時還有“臨門一腳”的問題需要解決，那就是實現藥物載荷的腫瘤靶向釋放。

為此，研究團隊在設計Nano-SA時巧妙地利用了正常環境與腫瘤微環境的pH值差異。Nano-SA可以感知酸性的腫瘤微環境，在pH值小于6.5時，CDM與復合物之間的酰胺鍵斷裂，這時IL-15cx脫去了斗篷，從而實現了腫瘤特異性的釋放。

▲Nano-SA設計示意圖。在酸性環境中，Nano-SA與IL-15cx的連接斷裂，從而實現藥物釋放。（圖片來源：參考資料[1]）

接下來，研究團隊在小鼠模型中檢驗了Nano-SA的功能。靜脈注射后，Nano-SA在血液中穩定循環，將IL-15cx完整地遞送至腫瘤部位；而在進入腫瘤部位后，Nano-SA選擇性地釋放了IL-15cx。由此，Nano-SA顯著放大了抗腫瘤免疫信號，同時減少了全身脫靶效應。在小鼠結腸癌模型中，Nano-SA實現了強大的免疫治療效果，在消除腫瘤的同時，沒有引起免疫相關副作用。由此，實驗說明了聚合物涂層在穩定蛋白質復合物，從而開發創新療法方面的潛力。

值得一提的是，基于IL-15復合體的激動劑已經在臨床試驗中展示出了良好的前景。就在今年4月，FDA批準了IL-15超級激動劑Anktiva與卡介苗聯合使用，用于治療對卡介苗無應答且伴有原位癌的非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）成年患者。因此研究團隊期待，全新的Nano-SA系統將在后續探索中展現出良好的臨床轉化潛力。

“我們正在和產業界合作，希望將這一技術推進到臨床轉化階段。在未來可能的臨床試驗中，考慮到Nano-SA在小鼠靜脈注射模型中展示的安全性，我們可能會選取轉移性腫瘤作為潛在的適應癥，以此突出Nano-SA系統在全身性給藥方面的優勢，” Cabral教授與Pengwen Chen博士展望道，“同時，如我們研究中展示的那樣，Nano-SA顯示了與免疫檢查點抑制劑的協同作用。因此，未來的臨床試驗中我們也可能會選擇采用Nano-SA+免疫檢查點抑制劑的組合，以達到最優的治療效果。”

研究團隊指出，除了本研究中展示的IL-15復合體之外，聚合物斗篷系統還可以被應用到其他的蛋白質中，成為普適的平臺化方法。此外，該系統還可以在生理條件下保護復合體不受活性分子（如蛋白酶）的降解，并改善其藥代動力學性質。總而言之，這項全新的聚合物系統有望成為一種更經濟、普適且可控的蛋白質復合物遞送新技術。

封面圖來源：123RF

參考資料：

[1] Pengwen Chen et al., Nanoenabled IL-15 Superagonist via Conditionally Stabilized Protein–Protein Interactions Eradicates Solid Tumors by Precise Immunomodulation. Journal of the American Chemical Society (2024). DOI: https://doi.org/10.1021/jacs.4c08327

本文來自藥明康德內容微信團隊，歡迎轉發到朋友圈，謝絕轉載到其他平臺。如有開設白名單需求，請在“學術經緯”公眾號主頁回復“轉載”獲取轉載須知。其他合作需求，請聯系wuxi_media@wuxiapptec.com。

免責聲明：藥明康德內容團隊專注介紹全球生物醫藥健康研究進展。本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支持或反對文中觀點。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。