▎藥明康德內(nèi)容團隊編輯

蛋白質(zhì)復(fù)合物是一類重要的活性分子，通過蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用，它們在一系列生理過程中起到關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用，因此成為極具治療潛力的候選藥物類型。

以白細(xì)胞介素-15（IL-15）為例，它可以促進自然殺傷（NK）細(xì)胞和免疫T細(xì)胞的活性與增殖，在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。而將IL-15與其受體α（IL-15Rα）結(jié)合形成復(fù)合物，可以促進IL-15向免疫細(xì)胞的反式呈遞，更高效、持久地激活抗腫瘤免疫。

不過，要構(gòu)建穩(wěn)定的蛋白質(zhì)復(fù)合物并不容易。東京大學(xué)生物工程系Horacio Cabral教授與Pengwen Chen博士介紹道：“蛋白質(zhì)復(fù)合物的高級結(jié)構(gòu)主要由非共價的相互作用維持，在復(fù)雜的生理環(huán)境下可能并不穩(wěn)定。因此，我們希望開發(fā)一種可靠且普適的平臺化技術(shù)，實現(xiàn)蛋白質(zhì)復(fù)合物穩(wěn)定且可控的體內(nèi)遞送，以提高蛋白質(zhì)復(fù)合物的成藥潛力。”

在一項近期發(fā)表于Journal of the American Chemical Society的研究中，Horacio Cabral教授領(lǐng)導(dǎo)的團隊提出了全新的解決方案。研究團隊設(shè)計出一款“聚合物斗篷”，可以保護蛋白質(zhì)復(fù)合物的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性和生理活性，實現(xiàn)體內(nèi)遞送以及腫瘤特異性藥物釋放，在小鼠模型中展現(xiàn)出高效、安全的抗腫瘤作用。Cabral教授與川崎市產(chǎn)業(yè)振興機構(gòu)的Kazunori Kataoka教授為論文共同通訊作者，Pengwen Chen博士為第一作者。

目前，為了實現(xiàn)穩(wěn)定的蛋白質(zhì)復(fù)合物遞送，主流策略是基于蛋白質(zhì)工程技術(shù)構(gòu)建融合蛋白。研究團隊表示，為了實現(xiàn)特定的性質(zhì)和功能，傳統(tǒng)的蛋白質(zhì)工程需要復(fù)雜的結(jié)構(gòu)設(shè)計和生產(chǎn)工藝以實現(xiàn)結(jié)構(gòu)優(yōu)化；此外，對于不同的蛋白，需要開發(fā)特定的工程策略以滿足具體的需求，這些因素導(dǎo)致應(yīng)用成本較高。

為了實現(xiàn)更加經(jīng)濟、普適的蛋白質(zhì)復(fù)合物遞送，研究團隊決定繞開現(xiàn)有的蛋白質(zhì)工程策略，在不改變蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的情況下提升復(fù)合物穩(wěn)定性，簡化設(shè)計與生產(chǎn)。

在這項研究中，研究團隊展示了創(chuàng)新性方案——給蛋白質(zhì)復(fù)合物披上一件保護性的聚合物斗篷。

研究團隊打造的斗篷，實際上是功能化的嵌段共聚物（block copolymer）。嵌段共聚物指的是將至少兩種性質(zhì)不同的聚合物鏈段連接，由此形成的特殊聚合物。這樣的設(shè)計可以結(jié)合不同聚合物的性質(zhì)與功能。

基于這一思路，研究團隊利用嵌段共聚物同時錨定蛋白質(zhì)復(fù)合物的不同亞基，相當(dāng)于通過聚合物涂層將蛋白質(zhì)復(fù)合物牢牢地包裹起來，保護了蛋白質(zhì)復(fù)合物的穩(wěn)定性與生理活性。

▲研究設(shè)計示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

在這項研究中，研究團隊就以文章開頭介紹的IL-15/IL-15Rα復(fù)合物（IL-15cx）為例，展示了一款聚合物斗篷——IL-15納米超激動劑（Nano-SA）的設(shè)計方案。

在這個案例中，作者使用了聚乙二醇，以及與部分被羧基二甲基馬來酸酐（CDM）修飾的聚賴氨酸，連接成具有生物相容性的嵌段共聚物。其中，在經(jīng)過修飾的聚賴氨酸中，CDM通過與IL-15和IL-15Rα形成酰胺鍵，負(fù)責(zé)錨定IL-15cx；而聚乙二醇則在與IL-15cx結(jié)合之后，起到了對復(fù)合物的保護作用。

通過這樣的設(shè)計，聚合物涂層穩(wěn)定了IL-15和IL-15Rα的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用，有效地固定了IL-15cx復(fù)合物，并將其與周圍環(huán)境隔開，為IL-15cx在體內(nèi)的穩(wěn)定遞送奠定了基礎(chǔ)。

當(dāng)然，將蛋白質(zhì)復(fù)合物穩(wěn)定地遞送至腫瘤所在區(qū)域是成功的第一步，但此時還有“臨門一腳”的問題需要解決，那就是實現(xiàn)藥物載荷的腫瘤靶向釋放。

為此，研究團隊在設(shè)計Nano-SA時巧妙地利用了正常環(huán)境與腫瘤微環(huán)境的pH值差異。Nano-SA可以感知酸性的腫瘤微環(huán)境，在pH值小于6.5時，CDM與復(fù)合物之間的酰胺鍵斷裂，這時IL-15cx脫去了斗篷，從而實現(xiàn)了腫瘤特異性的釋放。

▲Nano-SA設(shè)計示意圖。在酸性環(huán)境中，Nano-SA與IL-15cx的連接斷裂，從而實現(xiàn)藥物釋放。（圖片來源：參考資料[1]）

接下來，研究團隊在小鼠模型中檢驗了Nano-SA的功能。靜脈注射后，Nano-SA在血液中穩(wěn)定循環(huán)，將IL-15cx完整地遞送至腫瘤部位；而在進入腫瘤部位后，Nano-SA選擇性地釋放了IL-15cx。由此，Nano-SA顯著放大了抗腫瘤免疫信號，同時減少了全身脫靶效應(yīng)。在小鼠結(jié)腸癌模型中，Nano-SA實現(xiàn)了強大的免疫治療效果，在消除腫瘤的同時，沒有引起免疫相關(guān)副作用。由此，實驗說明了聚合物涂層在穩(wěn)定蛋白質(zhì)復(fù)合物，從而開發(fā)創(chuàng)新療法方面的潛力。

值得一提的是，基于IL-15復(fù)合體的激動劑已經(jīng)在臨床試驗中展示出了良好的前景。就在今年4月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了IL-15超級激動劑Anktiva與卡介苗聯(lián)合使用，用于治療對卡介苗無應(yīng)答且伴有原位癌的非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）成年患者。因此研究團隊期待，全新的Nano-SA系統(tǒng)將在后續(xù)探索中展現(xiàn)出良好的臨床轉(zhuǎn)化潛力。

“我們正在和產(chǎn)業(yè)界合作，希望將這一技術(shù)推進到臨床轉(zhuǎn)化階段。在未來可能的臨床試驗中，考慮到Nano-SA在小鼠靜脈注射模型中展示的安全性，我們可能會選取轉(zhuǎn)移性腫瘤作為潛在的適應(yīng)癥，以此突出Nano-SA系統(tǒng)在全身性給藥方面的優(yōu)勢，” Cabral教授與Pengwen Chen博士展望道，“同時，如我們研究中展示的那樣，Nano-SA顯示了與免疫檢查點抑制劑的協(xié)同作用。因此，未來的臨床試驗中我們也可能會選擇采用Nano-SA+免疫檢查點抑制劑的組合，以達到最優(yōu)的治療效果。”

研究團隊指出，除了本研究中展示的IL-15復(fù)合體之外，聚合物斗篷系統(tǒng)還可以被應(yīng)用到其他的蛋白質(zhì)中，成為普適的平臺化方法。此外，該系統(tǒng)還可以在生理條件下保護復(fù)合體不受活性分子（如蛋白酶）的降解，并改善其藥代動力學(xué)性質(zhì)。總而言之，這項全新的聚合物系統(tǒng)有望成為一種更經(jīng)濟、普適且可控的蛋白質(zhì)復(fù)合物遞送新技術(shù)。

封面圖來源：123RF

參考資料：

[1] Pengwen Chen et al., Nanoenabled IL-15 Superagonist via Conditionally Stabilized Protein–Protein Interactions Eradicates Solid Tumors by Precise Immunomodulation. Journal of the American Chemical Society (2024). DOI: https://doi.org/10.1021/jacs.4c08327

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