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經常關注飲食健康的朋友都知道，膽固醇，尤其是被稱作“壞膽固醇”的低密度脂蛋白膽固醇是危險的心血管“殺手”。它們在血管中積累形成斑塊，造成血管硬化和變窄，進而可能引起中風、心臟病等致命的動脈粥樣硬化性心血管疾病（簡稱ASCVD）。

不過，膽固醇只是膳食脂肪驅動ASCVD的部分原因。近日，一項發表于《細胞-代謝》的研究揭開了這個故事的另一面。來自索爾克生物學研究所的團隊發現，通過飲食攝入的反式不飽和脂肪酸會通過特定的酶促進另一種脂質——鞘脂的合成，進而驅動動脈斑塊形成以及ASCVD進展。

鞘脂是一類多樣的生物活性脂質，它們在生理過程中起著關鍵作用，既是生物膜的重要組成成分，也參與著多種信號轉導過程。但與此同時，鞘脂也與包括ASCVD、非酒精性脂肪肝、肥胖、糖尿病甚至是神經退行性疾病等多種疾病相關，有望成為多種疾病的生物標志物。不過，飲食如何影響鞘脂合成，又如何形成動脈粥樣硬化斑塊仍是未知數。

因此，研究團隊從鞘脂的生物合成出發，尋找它們與疾病的聯系。絲氨酸棕櫚酰轉移酶（SPT）是鞘脂生物合成的限速酶，調節脂肪酸和氨基酸合成鞘脂的過程。在細胞實驗中，作者注意到：同樣是不飽和脂肪酸，與順式脂肪酸相比，SPT更喜歡催化反式脂肪酸參與的反應。此外，SPT對反式脂肪酸的偏好促進了下游鞘脂的分泌，進而導致斑塊形成。

▲脂質在體內的流動被描繪成從人形山上流下的河流，它們匯入包括肝形湖和心形湖在內的不同水池。不同脂肪酸以各自的速度從山上流下，導致慢性或急性的病理。（圖片來源：索爾克生物學研究所；參考資料[2]）

說起反式脂肪酸，相信大家也不陌生。在大量的飲食建議中，我們都會看到避免攝入反式脂肪酸（例如氫化植物油）的建議。這是因為，順式脂肪酸的兩個氫原子在碳鏈的同側與碳-碳雙鍵上的2個碳原子結合，結果就是同側的氫原子導致空間結構扭曲，無法緊密堆積，也就避免了堵塞；相反，反式脂肪酸的兩個氫原子在碳鏈的對側，此時分子的構象為更容易堆積的直鏈結構。

因此研究團隊猜想，反式脂肪酸被SPT整合到了鞘脂的合成過程中，反過來會促進過量的極低密度脂蛋白（VLDL）分泌到血液中，導致ASCVD。

為了驗證這一猜想，研究團隊在小鼠模型中開展了進一步的實驗。他們設計了兩組其余營養成分均相同的高脂飲食，唯一的區別在于：其中一組的脂質主要來自順式脂肪酸；另一組則包含了反式脂肪酸。

喂食16周后，作者觀察到了兩組小鼠出現了顯著差異。反式脂肪酸組的小鼠形成了更多的動脈粥樣硬化斑塊，并出現了脂肪肝、胰島素失調。原因在于，反式脂肪酸導致了鞘脂的生成，進而促進肝臟將VLDL分泌至血液中。相反，順式脂肪酸小鼠的小鼠雖然短期體重增長，但沒有出現危險的ASCVD癥狀，因此反而更加健康。

那么，SPT在這個過程中起到怎樣的作用？研究團隊在小鼠飲食中添加了SPT抑制劑多球殼菌素（myriocin），在SPT活性受抑制的情況下，反式脂肪酸誘導的動脈粥樣硬化明顯減少了。因此，這種借助SPT的鞘脂合成途徑，將成為未來治療ASCVD的關鍵目標。

此外，SPT不同亞基對多球殼菌素的響應特征也揭示了它們特定的調節作用。其中，SPTLC3與肝臟VLDL分泌基因之間有著強烈的正相關性，因此這個亞基可能扮演了肝臟鞘脂生物合成與VLDL分泌之間的橋梁，負責將更危險的脂蛋白釋放至血液中。因此，SPTLC3可能成為減少肝臟VLDL分泌和循環脂蛋白的直接靶點。

▲研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

盡管世界衛生組織已經宣布了從食品供應中消除反式脂肪酸的計劃，但目前全球仍有近40億人面臨反式脂肪酸的風險。現在，這項研究為理解反式脂肪酸如何危害心血管提供了更深入的理解，也指出了潛在的治療靶點。論文作者指出，隨著進一步掌握測量體內不同的循環分子如何代謝的方法，未來我們將在精準醫療方面取得巨大進步。

參考資料：

[1] Gengatharan et al., Altered sphingolipid biosynthetic flux and lipoprotein trafficking contribute to trans-fat-induced atherosclerosis. Cell Metabolism (2024). https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.10.016

[2] Cholesterol is not the only lipid involved in trans fat-driven cardiovascular disease. Retrieved November 19, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1065335

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