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2024年12月11日，Arrowhead Pharmaceuticals（“Arrowhead”）公布了 在研藥物ARO-CFB的1/2a 期臨床研究中期結(jié)果。

ARO-CFB是針對(duì)補(bǔ)體因子 B（CFB）開(kāi)發(fā)的RNA 干擾 (RNAi)治療藥物，研究顯示，采用該藥物后溶血活性和替代補(bǔ)體途徑的功能活性幾乎完全受到抑制。

關(guān)于最新研究數(shù)據(jù)

AROCFB-1001是一項(xiàng)正在進(jìn)行的 1/2a 期劑量遞增研究，旨在評(píng)估 ARO-CFB 在多達(dá) 66 名正常健康志愿者 (NHV) 和補(bǔ)體介導(dǎo)的腎臟疾病患者中的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)。

在研究的第 1 部分，NHV 將接受一劑或兩劑 ARO-CFB 或安慰劑。在研究的第 2 部分，患有 IgAN 的成年患者將接受ARO-CFB。

截止2024 年 11 月 15 日，結(jié)果顯示：

• 循環(huán)中CFB 蛋白劑量依賴(lài)性減少高達(dá)90%，持續(xù)時(shí)間超過(guò) 3 個(gè)月；其中，采用單劑量400 mg后平均減少 90%，采用兩劑量100 mg后平均減少 90%。

• 根據(jù) Wieslab AP，單劑量和多劑量 ARO-CFB 導(dǎo)致替代途徑活性幾乎完全被抑制。其中，單劑量 200 mg和 400 mg后，到第 4 周平均減少100%；兩劑量 100 mg和 200 mg后平均減少 92% 和 100%。

• 通過(guò) AH50 測(cè)量，單劑量和多劑量 ARO-CFB 導(dǎo)致替代途徑溶血活性幾乎完全被抑制。

• 總體耐受性良好，沒(méi)有出現(xiàn)導(dǎo)致研究或研究藥物中止的治療突發(fā)不良事件(TEAE)，大多數(shù) TEAE 嚴(yán)重程度較輕。

關(guān)于ARO-CFB

ARO-CFB旨在降低CFB在肝臟中的表達(dá)，目前正在開(kāi)發(fā)用于作為補(bǔ)體介導(dǎo)的腎臟疾病（如免疫球蛋白 A 腎病 (IgAN)）的潛在治療方法。

臨床前研究顯示，ARO-CFB可使食蟹猴體內(nèi)的CFB和Bb蛋白降低約98%。

在猴子中，沉默CFB選擇性地降低了替代途徑的活性，同時(shí)使總補(bǔ)體活性保持不變。

此外，沉默CFB選擇性地減少了通過(guò)替代途徑介導(dǎo)的膜附著復(fù)合物（MAC）的形成。

關(guān)于靶向CFB的藥物

補(bǔ)體系統(tǒng)是先天免疫系統(tǒng)的一部分，補(bǔ)體由經(jīng)典通路、替代通路和凝集素通路三種途徑之一激活，產(chǎn)生一系列蛋白水解裂解，以增強(qiáng)免疫反應(yīng)或形成膜攻擊復(fù)合體(MAC)。C1處于經(jīng)典通路的上游，C3屬于三條通路的匯集點(diǎn)，而C5則位于通路末端。在正常情況下，血管內(nèi)溶血由CD59阻斷，CD59能阻止補(bǔ)體反應(yīng)的最后一步，即阻止在靶細(xì)胞上形成孔的MAC。倘若患者紅細(xì)胞缺乏，將CD59連接至其表面的GPI錨而導(dǎo)致血管內(nèi)溶血；靶向末端補(bǔ)體C5能阻止MAC復(fù)合物的形成，阻斷血管內(nèi)溶血。

補(bǔ)體因子B是一種絲氨酸蛋白酶，是調(diào)節(jié)補(bǔ)體旁路途徑級(jí)聯(lián)反應(yīng)的必需蛋白，在此過(guò)程中，補(bǔ)體因子B 被補(bǔ)體因子D分解為兩個(gè)亞基 Ba 和 Bb。Bb 與C3b 一起形成了替代途徑的C3 轉(zhuǎn)化酶 C3bBb，然后形成C5 轉(zhuǎn)化酶（C3bBbC3b），最終形成膜攻擊復(fù)合物。

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前針對(duì)補(bǔ)體因子B開(kāi)發(fā)的在研藥物近30種，研究類(lèi)型涵蓋小分子抑制劑、單抗、反義療法、RNAi等。

關(guān)于IgAN

免疫球蛋白A腎病（即IgA腎病/IgAN）是一種免疫復(fù)合物引起的腎小球腎炎，通常表現(xiàn)為血尿、蛋白尿及進(jìn)展型腎衰竭。IgAN雖然被認(rèn)為屬罕見(jiàn)病，但卻是全球原發(fā)性腎臟疾病的最常見(jiàn)原因。IgAN與腎臟炎癥、血尿及蛋白尿有關(guān)。患者最終會(huì)進(jìn)展為腎衰竭或終末期腎臟疾病（ESRD）；在整個(gè)疾病過(guò)程中，多達(dá)50%的患者需要進(jìn)行透析或腎臟移植。

全球及中國(guó)IgAN患者人數(shù)未來(lái)預(yù)計(jì)保持相對(duì)穩(wěn)定。根據(jù)弗若斯特沙利文報(bào)告，全球IgAN患者人數(shù)由2016年的887.64萬(wàn)人增加至2020年的926.69萬(wàn)人（包括中國(guó)的220萬(wàn)人）。預(yù)計(jì)全球IgAN患者總數(shù)將于2025年達(dá)到973.06萬(wàn)人（包括中國(guó)230萬(wàn)人），并于2030年達(dá)到1,016.52萬(wàn)人（包括中國(guó)237萬(wàn)人）。

根據(jù)艾昆瑋測(cè)算，2020 年到2025 年，全球IgA 腎病治療藥物市場(chǎng)預(yù)計(jì)將從5.67 億美元增至 11.96 億美元，CAGR 達(dá)16.1%。預(yù)計(jì)到 2030 年全球 IgA腎病治療藥物市場(chǎng)總規(guī)模將達(dá)到數(shù)十億美元甚至更高水平。

目前IgAN的治療方案仍以支持治療以及緩解癥狀為主，支持治療主要以血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素受體拮抗劑（ARB）控制血壓以降低尿蛋白，糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等也被用于長(zhǎng)期的治療。當(dāng)前治療方案可能伴隨較多的副作用，并且臨床效果有限。

• Iptacopan（伊普可泮，商品名：Fabhalta）于2024年8月獲FDA加速批準(zhǔn)用于降低成人IgA腎病（IgAN）患者的蛋白尿水平；Iptacopan是一款口服、強(qiáng)效、選擇性、小分子FB抑制劑，通過(guò)作用于補(bǔ)體系統(tǒng)C5末端通路的上游；它可能在治療多種替代通路功能異常導(dǎo)致的疾病同時(shí)，不影響其它補(bǔ)體通路介導(dǎo)的對(duì)微生物入侵的免疫反應(yīng)，降低患者受到感染的風(fēng)險(xiǎn)。

• Nefecon是一種布地奈德的緩釋制劑，也是第一款獲FDA及EMA批準(zhǔn)上市，用于治療IgAN的藥品，通過(guò)在回腸派爾集合淋巴結(jié)處釋放布地奈德進(jìn)行治療。該藥物于2023年11月在國(guó)內(nèi)獲批，云頂新耀擁有在大中華區(qū)的開(kāi)發(fā)權(quán)。

• Sparsentan是一種雙重內(nèi)皮素血管緊張素受體拮抗劑(DEARA)，靶向阻斷內(nèi)皮素A受體和血管緊張素II亞型1受體通路，能夠保護(hù)腎小球足細(xì)胞，防止腎小球硬化和系膜細(xì)胞增生，并減少蛋白尿產(chǎn)生；它是首個(gè)獲批的IgA腎病非免疫抑制療法。

關(guān)于Arrowhead

Arrowhead致力于開(kāi)發(fā)通過(guò)抑制致病基因來(lái)治療難治性疾病的藥物。利用廣泛的RNA化學(xué)成分組合和高效的給藥模式，Arrowhead療法可觸發(fā)RNA干擾機(jī)制，快速、深入、持久地敲除目標(biāo)基因。

Arrowhead的TRiM技術(shù)平臺(tái)：能使siRNA分子精確地傳遞到特定組織。TRiM平臺(tái)根據(jù)需要為每個(gè)候選藥物優(yōu)化4個(gè)組件：具有序列特異性穩(wěn)定化學(xué)性質(zhì)的高效RNAi trigger；高親和力靶向配體；各種接頭和化學(xué)成分；增強(qiáng)藥代動(dòng)力學(xué)的結(jié)構(gòu)。TRiM平臺(tái)采用模塊化的方法，允許不同的化學(xué)成分進(jìn)行交換，以期達(dá)到最好的治療效果。

目前，Arrowhead的產(chǎn)品主要靶向肝、肺、肌肉，適應(yīng)癥覆蓋乙肝、代謝、心血管疾病等領(lǐng)域。

在合作上，Arrowhead與武田、安進(jìn)和GSK等制藥巨頭合作，共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化RNAi療法。

Arrowhead制定了一個(gè)大膽的目標(biāo)，在2025年將有20種合作或全資擁有的藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)或者上市。

參考資料

1、公司官網(wǎng)

2、國(guó)信證券、華創(chuàng)證券

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