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2012年，美國哥倫比亞大學Brent Stockwell教授和同事在《細胞》雜志發表了一項重磅論文，他們開創性地提出了鐵死亡（ferroptosis）一詞。與過去所發現的凋亡、自噬或壞死都不同，這類細胞死亡方式主要由鐵與活性氧介導的細胞膜脂質過氧化誘導，可導致細胞功能受損和死亡。

在隨后的十多年里，各研究領域的科學家都在不斷挖掘鐵死亡與代謝健康、不同疾病的聯系。尤其是腫瘤研究領域近些年提出了各種基于鐵死亡機制誘導癌細胞死亡的新策略，比如美國西南醫學中心團隊曾發現一種小分子化合物N6F11可以選擇誘導癌細胞的鐵死亡抑制，延長胰腺癌小鼠生存期；另外，同濟大學王平團隊發表在《自然》的研究發現了一條依賴于7-脫氫膽固醇（7-DHC）水平的鐵死亡途徑，而靶向7-DHC就可以誘導和調控癌細胞的死亡。

圖片來源：123RF

另一方面，代謝領域也認為鐵死亡與脂肪代謝可能存在潛在的重要關系，因為鐵死亡本身就依賴于脂質過氧化來發生。當鐵死亡激活時，含有多不飽和脂肪酸的細胞膜脂會被氧化，清除氧化脂質的天然機制也會被抑制。而細胞內的脂質代謝和鐵死亡之間有哪些調節機制呢？這一問題仍是一個謎團。

最近，浙江大學王福俤和閔軍霞團隊聯合在《細胞-代謝》發表了重磅論文，研究發現無論是肥胖人類還是小鼠，脂肪組織中的鐵死亡信號表達水平處于較低的水平。當研究者嘗試激活小鼠體內的鐵死亡信號后，它們脂肪組織中脂質累積出現減少，即使長期食用高脂飲食也可以獲得這種好處。這一發現也為未來的肥胖干預策略提供了一種全新思路。

過去一些研究已經提示鐵死亡與脂肪代謝的關系，比如補充鐵可以激活脂肪酸氧化和提升線粒體功能。為此，研究者對公共的RNA測序數據庫進行了重新整合分析，主要比對了肥胖與健康個體之間的腹部脂肪組織差異。結果他們發現了42個基因，可以被歸類為與肥胖相關的鐵死亡基因，這些基因在營養、饑餓、應激反應中顯著富集。

此外，研究還找到了兩個關鍵蛋白：ACSL4與Fth。前者是一種長鏈酰基輔酶A合酶，推動細胞內脂質過氧化的發生，是鐵死亡的關鍵推動因素；后者則屬于鐵螯合系統，是潛在的鐵死亡抑制分子。研究者發現肥胖個體的脂肪組織中，ACSL4表達往往更低，而Fth則會升高。這表明鐵死亡信號的抑制與肥胖發生有著潛在聯系。

研究者嘗試在小鼠體內反其道行之，在脂肪組織中過表達了ACSL4或者抑制Fth蛋白，結果兩種方式都能夠阻止高脂飲食帶來的脂肪增加、代謝障礙等問題。除此之外，研究者發現當小鼠食用高脂飲食8周后，在小鼠腹部皮膚白色脂肪上涂抹一種含有鐵死亡激動劑RSL3的羊油霜，只需連續4周每天涂抹，就能顯著幫助高脂飲食小鼠減輕體重。

▲促進鐵死亡信號可以幫助肥胖小鼠減少脂肪累積（圖片來源：參考資料[1]）

最后，新研究還發現脂肪組織中的鐵死亡信號可以經由5,15-二羥基二十碳四烯酸（5,15-DiHETE）和低氧誘導因子-1α（HIF-1α）的信號軸來激活脂肪組織中的產熱程序，這也是能加速脂肪代謝，預防肥胖發生的深層次原因。

▲研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

這些發現不僅讓我們重新認識了鐵死亡信號在脂肪代謝與相關疾病中的關鍵作用，也為未來相關肥胖療法的研發提供了全新思路?；蛟S在不遠的將來，也可能通過涂抹一種特制的藥膏來抑制皮下脂肪累積，達到加速脂肪代謝和減肥的效果。

參考資料：

[1] Adipocyte-derived ferroptotic signaling mitigates obesity. Cell Metabolism (2024). DOI: 10.1016/j.cmet.2024.11.010

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