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近日，恒瑞醫(yī)藥申報的HRS-6768注射液獲得國家藥品監(jiān)督管理局簽發(fā)的《藥物臨床試驗批準通知書》，將于近期開展臨床試驗。

HRS-6768是一款靶向成纖維細胞激活蛋白α（FAP-α）的放射性核素偶聯(lián)藥物（RDC），擬開發(fā)用于成纖維細胞活化蛋白陽性的晚期實體瘤患者。截至目前，該藥物累計已投入研發(fā)費用約 1,889 萬元。

關(guān)于FAP-α藥物

FAP-α是一種在癌癥相關(guān)的成纖維細胞上過度表達的細胞表面蛋白，這些成纖維細胞構(gòu)成了腫瘤基質(zhì)的一個重要組成部分，并促進了腫瘤的發(fā)生。大多數(shù)健康組織，包括正常的成纖維細胞，對FAP的表達都很低，這使得它成為一個有前途的泛癌癥診斷和治療目標。

據(jù)不完全統(tǒng)計，針對該靶點開發(fā)的多為放射性藥物，國內(nèi)外尚未有同品種產(chǎn)品獲批。將處于臨床階段的在研藥物統(tǒng)計如下：

關(guān)于RDC

RDC是一種將精準靶向分子 (單抗或多肽/小分子，Ligand) 和強力殺傷因子 (核素，Radioisotope) 用連接臂 (Linker) 螯合劑（Chelator）偶聯(lián)在一起而設(shè)計開發(fā)的藥物形態(tài)；得益于其特殊的作用機制，RDC可實現(xiàn)高精度診斷及在治療疾病的過程中具有不易耐藥等優(yōu)點，被認為是目前核藥靶向治療領(lǐng)域最具潛力的發(fā)展方向之一。

RDC的結(jié)構(gòu)類似于ADC 藥物，據(jù)簡一生物官方公眾號，RDC 機制為利用抗體或小分子介導特異性靶向作用，將細胞毒性分子或成像分子如放射性核素遞送至靶位置，從而將放射性同位素產(chǎn)生的放射線集中作用于組織局部，在高效精準治療的同時降低全身暴露對其他組織造成的損傷。核素帶來的放射性射線所產(chǎn)生的能量可破壞細胞的染色體，使細胞停止生長，從而消滅快速分裂和生長的癌細胞。

ADC與RDC對比

根據(jù)靶向配體的不同，可細分為抗體偶聯(lián)核素藥物（ARC）、小分子偶聯(lián)核素藥物和多肽偶聯(lián)核素藥物（PRC），其中多肽偶聯(lián)核素藥物是目前的熱門研發(fā)方向。

三類RDC藥物類型

RDC 具備診療一體的優(yōu)勢，實現(xiàn)疾病診斷和治療雙贏。在診斷層面，通過連接診斷核素進入人體，利用分子影像方式監(jiān)測診斷試劑及其靶點結(jié)合的位置，這也就意味著看見其靶向需要治療的腫瘤位置；在治療層面，同一藥物結(jié)構(gòu)加載治療核素后，相應治療核藥仍然會結(jié)合到上述診斷試劑結(jié)合的腫瘤靶點上，從而產(chǎn)生治療效果。具體優(yōu)勢包括：

• 機制方面：核藥依靠直接的核素內(nèi)照射，可降低腫瘤細胞的放射抵抗的耐藥機會。

• 靶向配體：除了大分子的單抗以外，還可以是體積更小的小分子或多肽等，更容易讓RDC 通過滲透作用深入腫瘤內(nèi)部，更不容易產(chǎn)生耐藥。

根據(jù)BBC Research數(shù)據(jù)，2020年全球核藥市場規(guī)模約93億美元；雖然當前診斷性核藥占主導地位，但未來隨著治療性核藥審批流程的不斷優(yōu)化，臨床應用范圍的持續(xù)擴大，治療用核藥陸續(xù)獲批上市，預計全球核藥市場在2022-2026年復合增速為11.6％，2026年的市場規(guī)模將達到175億美元。其中，代表性藥物Lutathera和Pluvicto自上市以來市場表現(xiàn)強勁，2023年銷售額分別達到6.05億美元和9.8億美元。

根據(jù)肽研社數(shù)據(jù)，2019年我國核藥市場規(guī)模達61.5億元，相較2015年增長了70%，2020年和2021年由于疫情影響，市場規(guī)模有所下滑。但我國人口基數(shù)大，目前國內(nèi)核醫(yī)學診療在國內(nèi)的滲透率遠低于美國等成熟市場，隨著臨床需求的快速增長，我國核藥市場預計未來能保持快速增長。

關(guān)于恒瑞在RDC的布局

截止目前，恒瑞已推進5款RDC進入臨床；除了HRS-6768外，還包括用于治療成人胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的镥[177Lu]氧奧曲肽；診療一體化產(chǎn)品鎵[68Ga]伊索曲肽、镥[177Lu]氧奧曲肽，以及用于前列腺癌治療和診斷的創(chuàng)新核藥HRS-4357、HRS-9815。

• 镥[177Lu]氧奧曲肽注射液是天津恒瑞第一個放射性精準治療產(chǎn)品，原研來自諾華，2017 年恒瑞以39億美元收購獲得，2022年以3類仿制化藥申報臨床。目前該藥物在國內(nèi)已進入臨床三期階段，適應癥為晚期胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌瘤。

• 鎵[68Ga]伊索曲肽注射液是一款放射腫瘤診斷藥物，用于診斷生長抑素受體陽性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。2023年6月底已獲批三期臨床，用于已確診或疑似高分化胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（GEP-NET）成人患者正電子發(fā)射斷層掃描（PET）成像，以定位生長抑素受體過表達的原發(fā)腫瘤及其轉(zhuǎn)移灶。

上述兩款產(chǎn)品為恒瑞醫(yī)藥在核藥領(lǐng)域布局的首對放射性精準診療產(chǎn)品，上市后有望為國內(nèi)胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者帶來新的治療方案。

• HRS-4357是一款治療性核藥，適用于既往接受過AR通路抑制劑和紫杉烷類化療的PSMA陽性的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）成人患者，全球尚未有同類產(chǎn)品獲批。目前正在開展I期臨床試驗。

• HRS-9815注射液和HRS-9815注射液制備用藥盒為公司自主研發(fā)的首個放射性診斷類創(chuàng)新藥，已于2023年7月獲批用于成人前列腺癌患者的前列腺特異性膜抗原（PSMA）陽性病灶的正電子發(fā)射斷層掃描（PET）。國內(nèi)外均未有同品種獲批上市。

參考資料

1、公司官網(wǎng)

2、邦證券、申萬宏源、華泰證券、平安證券、國元國際、中信證券、蛋殼研究院

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