食物中營養物質對于人體健康至關重要,營養缺乏會導致胃腸道代謝功能紊亂和能量失衡,最終導致炎性腸病(Inflammatory Bowel Disease, IBD)等腸道疾病的發生。氨基酸是重要的營養物質,對細胞多種生理功能至關重要,例如為蛋白質、核苷酸合成提供原材料、維持能量和氧化還原平衡等。

2025年1月3日,復旦大學雷群英、尹淼共同通訊在Nature Metabolism(IF=19.2)在線發表題為“NUFIP1 integrates amino acid sensing and DNA damage response to maintain the intestinal homeostasis”的研究論文,該研究表明NUFIP1整合了氨基酸感知和DNA損傷反應,以維持腸道穩態。

在這里,研究人員報告了低蛋白(LP)飲食降低了氨基酸水平,削弱了DNA損傷反應(DDR),導致DNA損傷,并加劇了炎癥性腸病雄性小鼠(IBD)腸道組織的炎癥。有趣的是,核脆性X精神發育遲滯相互作用蛋白1 (NUFIP1)的缺失導致體內和體外氨基酸缺乏誘導的DDR損傷,并誘導壞死相關的自發性腸炎。從機制上講,磷酸化的NUFIP1結合復制蛋白A2 (RPA32)來募集共濟失調毛細血管擴張和Rad3相關(ATR)-ATR相互作用蛋白(ATRIP)復合物,觸發DDR。一致地,在雄性NUFIP1條件性基因敲除小鼠中,重新引入Nufip1而非其非磷酸突變體以及抑制壞死性凋亡均可預防腸道炎癥。NUFIP1過表達可以減輕IBD雄性小鼠的腸道炎癥和DNA損傷。此外,發現IBD患者腸道中的NUFIP1蛋白水平顯著降低。總之,該研究揭示了LP飲食通過劫持NUFIP1–DDR信號傳導從而激活壞死性壞死而導致腸道炎癥。

食物營養對人體健康至關重要。體內營養不良會損害腸道功能,破壞新陳代謝和能量平衡,最終導致腸道疾病,如IBD、慢性腸道炎癥,包括克羅恩病和潰瘍性結腸炎。氨基酸是細胞代謝中的重要營養物質,對許多細胞過程至關重要,如蛋白質合成、維持氧化還原平衡、促進核苷酸合成和提供能量。氨基酸缺乏抑制哺乳動物或機械雷帕霉素靶(mTOR)復合物1途徑,并激活一般控制非抑制性2 (GCN2)途徑。氨基酸的缺乏會破壞細胞和機體的功能。在真核生物中,細胞每天面臨數以萬計的由各種內源性或外源性應激引起的DNA損傷,包括代謝性、氧化性、復制性和遺傳毒性應激,需要通過激活DDR信號和DNA損傷修復系統來及時修復,以防止DNA損傷累積。一個重要的聯系建立在細胞新陳代謝和DNA損傷之間。據報道,細胞代謝紊亂,如氧化應激增加、核苷酸失衡和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)+ 池減少,會損害DDR,導致DNA損傷累積。此外,DNA損傷累積會引發細胞死亡,包括壞死性死亡和焦亡,從而導致器官功能障礙和組織炎癥。

NUFIP1整合氨基酸感知和DNA損傷應答信號維持腸道穩態模式圖

(圖源自Nature Metabolism)

NUFIP1最初被確定為一種核蛋白,在突觸中與脆性X精神發育遲滯蛋白(FMRP)相互作用,穿梭于細胞核和細胞質之間。越來越多的研究揭示了NUFIP1的不同細胞功能。NUFIP1易位至細胞質中的溶酶體,并與核蛋白吞噬相關。進一步的研究發現,NUFIP1與RNA相互作用,調節小核仁核糖核蛋白的組裝。此外,據報道,NUFIP1和BRCA 1(DNA損傷修復的重要參與者)在調節RNA聚合酶II轉錄方面有協同作用。值得注意的是,最近,FMRP,NUFIP1的相互作用伙伴,被證明是一種染色質結合蛋白,并在DDR中發揮作用。在該研究中,研究人員發現LP飲食-結腸組織中氨基酸水平的降低下調了NUFIP1,從而抑制了正常的DDR功效,導致DNA損傷累積,這增強了腸細胞的壞死,從而引發了腸內炎癥。該研究不僅為營養信號感知調控基因組穩定性來維持組織內穩態及其內在機制提供可靠證據,而且對IBD的治療具有潛在的臨床指導意義。

參考消息:

https://www.nature.com/articles/s42255-024-01179-5#Sec30