編者按：慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染的標(biāo)準(zhǔn)治療方案包括48周的聚乙二醇干擾素（pegIFN）免疫調(diào)節(jié)劑治療和終身核苷（酸）類似物（NA）治療。然而，這些治療方案很少能實(shí)現(xiàn)功能性治愈。一種新興策略是將新型抗病毒藥物與免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合使用。ruzotolimod是一種在研的口服免疫調(diào)節(jié)劑，能在肝臟中選擇性激活。Xalnesiran是一種針對(duì)乙型肝炎病毒（HBV）基因組保守區(qū)域的小干擾RNA分子，可沉默多重HBV轉(zhuǎn)錄本，在慢性HBV感染患者中，無(wú)論是否聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑，均可能有效。12月5日，南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院感染內(nèi)科（廣東省肝臟疾病研究所）侯金林教授攜手國(guó)內(nèi)外頂尖團(tuán)隊(duì)共同完成的關(guān)于乙肝治愈的突破性研究成果在國(guó)際權(quán)威期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）上發(fā)布，題目為“Xalnesiran With or Without an Immunomodulator in Chronic Hepatitis B”（小干擾RNA藥物Xalnesiran聯(lián)合或不聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)藥用于慢性乙型肝炎治療）。侯金林教授為該論文的第一作者和共同通訊作者。

研究方法

研究者開展了一項(xiàng)2期、多中心、隨機(jī)、對(duì)照、自適應(yīng)、開放標(biāo)簽的平臺(tái)試驗(yàn)，評(píng)估了在慢性HBV感染且NA經(jīng)治的病毒學(xué)抑制的患者中，接受48周100 mg Xalnesiran（第1組）、200 mg Xalnesiran（第2組）、200 mg Xalnesiran聯(lián)合150 mg ruzotolimod（第3組）、200 mg Xalnesiran聯(lián)合180 μg聚乙二醇干擾素α-2a（第4組）或單獨(dú)使用NA（第5組）治療的效果。主要療效終點(diǎn)是治療后24周乙型肝炎表面抗原（HBsAg）消失（HBsAg水平<0.05 IU/mL）。同時(shí)評(píng)估了安全性。

研究結(jié)果

在159例受試者中（第1至5組分別為30、30、34、30和35例），主要終點(diǎn)事件在第1組發(fā)生率為7%（95%CI：1%至22%），第2組為3%（95% CI：0%至17%），第3組為12%（95% CI：3%至28%），第4組為23%（95% CI：10%至42%），第5組為0%（95% CI：0%至10%）。第1至5組中，治療后24周HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的發(fā)生率分別為3%、0%、3%、20%和0%。僅在基線HBsAg水平低于1000 IU/mL的受試者中觀察到HBsAg消失（無(wú)論是否伴有血清學(xué)轉(zhuǎn)換）。

第1至5組中，分別有17%、10%、18%、50%和6%的受試者發(fā)生3級(jí)或4級(jí)不良事件，最常見的事件為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高。

研究結(jié)論

在NA經(jīng)治的病毒學(xué)抑制的慢性HBV感染患者中，Xalnesiran聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑治療可使一部分受試者在治療后24周實(shí)現(xiàn)HBsAg消失。3級(jí)或4級(jí)不良事件并不罕見。研究團(tuán)隊(duì)首次創(chuàng)新性地采用綜合平臺(tái)設(shè)計(jì)研究策略，同步集成了對(duì)多個(gè)新靶點(diǎn)抗乙肝病毒藥物及其聯(lián)合用藥效果的全面評(píng)價(jià)；首次引入了靶向HBV RNA的小核酸藥物和免疫激活藥物的治療策略，使得乙肝治愈率首次突破30%大關(guān)。特別地，HBsAg水平低于1000 IU/mL的患者治療后乙肝治愈率可高達(dá)47%。

參考文獻(xiàn)

Jinlin Hou, M.D.,et al.Xalnesiran with or without an Immunomodulator in Chronic Hepatitis B. Published December 4, 2024 N Engl J Med 2024;391:2098-2109.DOI: 10.1056/NEJMoa2405485

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