編者按：慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染的標準治療方案包括48周的聚乙二醇干擾素（pegIFN）免疫調節劑治療和終身核苷（酸）類似物（NA）治療。然而，這些治療方案很少能實現功能性治愈。一種新興策略是將新型抗病毒藥物與免疫調節劑聯合使用。ruzotolimod是一種在研的口服免疫調節劑，能在肝臟中選擇性激活。Xalnesiran是一種針對乙型肝炎病毒（HBV）基因組保守區域的小干擾RNA分子，可沉默多重HBV轉錄本，在慢性HBV感染患者中，無論是否聯合免疫調節劑，均可能有效。12月5日，南方醫科大學南方醫院感染內科（廣東省肝臟疾病研究所）侯金林教授攜手國內外頂尖團隊共同完成的關于乙肝治愈的突破性研究成果在國際權威期刊《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）上發布，題目為“Xalnesiran With or Without an Immunomodulator in Chronic Hepatitis B”（小干擾RNA藥物Xalnesiran聯合或不聯合免疫調節藥用于慢性乙型肝炎治療）。侯金林教授為該論文的第一作者和共同通訊作者。

研究方法

研究者開展了一項2期、多中心、隨機、對照、自適應、開放標簽的平臺試驗，評估了在慢性HBV感染且NA經治的病毒學抑制的患者中，接受48周100 mg Xalnesiran（第1組）、200 mg Xalnesiran（第2組）、200 mg Xalnesiran聯合150 mg ruzotolimod（第3組）、200 mg Xalnesiran聯合180 μg聚乙二醇干擾素α-2a（第4組）或單獨使用NA（第5組）治療的效果。主要療效終點是治療后24周乙型肝炎表面抗原（HBsAg）消失（HBsAg水平<0.05 IU/mL）。同時評估了安全性。

研究結果

在159例受試者中（第1至5組分別為30、30、34、30和35例），主要終點事件在第1組發生率為7%（95%CI：1%至22%），第2組為3%（95% CI：0%至17%），第3組為12%（95% CI：3%至28%），第4組為23%（95% CI：10%至42%），第5組為0%（95% CI：0%至10%）。第1至5組中，治療后24周HBsAg血清學轉換的發生率分別為3%、0%、3%、20%和0%。僅在基線HBsAg水平低于1000 IU/mL的受試者中觀察到HBsAg消失（無論是否伴有血清學轉換）。

第1至5組中，分別有17%、10%、18%、50%和6%的受試者發生3級或4級不良事件，最常見的事件為丙氨酸氨基轉移酶水平升高。

研究結論

在NA經治的病毒學抑制的慢性HBV感染患者中，Xalnesiran聯合免疫調節劑治療可使一部分受試者在治療后24周實現HBsAg消失。3級或4級不良事件并不罕見。研究團隊首次創新性地采用綜合平臺設計研究策略，同步集成了對多個新靶點抗乙肝病毒藥物及其聯合用藥效果的全面評價；首次引入了靶向HBV RNA的小核酸藥物和免疫激活藥物的治療策略，使得乙肝治愈率首次突破30%大關。特別地，HBsAg水平低于1000 IU/mL的患者治療后乙肝治愈率可高達47%。

參考文獻

Jinlin Hou, M.D.,et al.Xalnesiran with or without an Immunomodulator in Chronic Hepatitis B. Published December 4, 2024 N Engl J Med 2024;391:2098-2109.DOI: 10.1056/NEJMoa2405485

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