1.17???????知識分子The Intellectual

圖源：Pixabay

導讀

作為“21世紀公共衛生領域最偉大的進步”，仿制藥自問世起，人們對它便是“愛恨交織”。

以電影《我不是藥神》為例，主角為幫助買不起昂貴進口抗癌藥的白血病患者，從印度大規模走私低價仿制藥賣給他們。影片中患者對于新藥的渴求真實而迫切。

其成本約等于原研藥的零頭，仿制藥的出現，意味著更多的患者能夠更快、以更低廉的價格吃得上藥 —— 這對許多國家的公共衛生系統至關重要。尤其在當下，全球老齡化加速，醫療負擔加劇，醫療保健支出在GDP的占比再創新高（注：2023年，全球醫療支出占全球GDP的10%，美國17.3%，中國7.2%）。

以美國為例，美國人每日服用的處方藥數量高達1.31億份，其中仿制藥占據90%的比例。而在這些仿制藥中，40%來自印度。也因此，仿制藥出現之后，監管機構肩負著確保仿制藥“等效”的重任，以確保使用者的健康的安全。盡管美國以嚴格監管著稱，但面對仿制藥，也暴露出諸多監管不力之處。

為之付出代價的則是患者本人。2023年，美國疾病控制與預防中心（CDC）將一家印度藥廠生產的兩款眼藥水下架，稱其與發生在美國18個州的81起細菌感染病例有關聯，感染造成了至少4人死亡14人失明。

凱瑟琳·埃班（Katherine Eban）是美國資深的調查記者，她歷時十年（2008-2018）對仿制藥的產業鏈進行調查，采訪了舉報人、調查員、醫務人員，揭開仿制藥生產鏈條的隱秘，寫就《仿制藥的真相》一書。

書中詳細描述了印度仿制藥生產灰色地帶。在印度的生產車間，生產環境一塌糊涂，為了追求最快的生產速度和利潤最大化，清潔和無菌無從談起，工人缺乏規范操作指引，藥物雜質問題層出不窮。而在藥物申請、定期檢測等諸多環節，都存在數據造假的問題。工人們也能夠提前接到檢查通知，充分準備以應對。

然而，種種操作之下，患者直面了巨大風險，這些藥物從印度漂洋過海來到美國，患者們到手的藥物可能含有有毒雜質、未經許可的成分、危險的顆粒物。

由于供應鏈條復雜，人們也很難知道這些仿制藥在哪里生產、由誰生產，以及哪一種藥物效果最佳。

在美國，一位接受心臟移植手術的患者服用仿制版防止器官排異藥物后，因為急性器官排異癥狀再次入院；另一位患心臟病的患者服用了仿制版β受體阻滯劑（用于控制心率不齊，在首次心臟病發作后保護心臟）后，健康狀況不斷惡化，呼吸急促和心律不齊增加了許多。

2018年7月，歐洲監管機構發現，在降血壓藥物Diovan的仿制版纈沙坦（valsartan）的一種廣泛使用有效成分中發現了一種曾用于液體火箭燃料的致癌毒物。成千上萬的患者進行投訴的同時，美國的藥劑師們甚至擬出了一份對外保密的藥物黑名單，上面主要是在印度生產的仿制藥。

FDA（美國食品藥品監督管理局）派往海外的調查員被制藥公司玩弄于鼓掌之上，他們讀不懂當地文字，看不懂生產記錄，翻譯都是被制藥公司的銷售人員，這些公司把調查員領到假冒的“展示”公司里，里面看上去事事合規，但真實的生產并不在其中。

然而，政府機構不得不在足量的藥物、成本和安全有效性之間做更多的權衡。《仿制藥的真相》一書提及，一旦調查員查得更嚴格，審批員對于申請審得更嚴格，FDA不批準足量藥物，整個醫療體系可能就會崩潰，出現全國范圍的藥荒危機。

也因此，調查員貝克發現，在2012年至2018年期間，FDA不顧明確的執法權和法律的明文規定，選擇削弱視察力度，淡化調查員的發現。

他說，“那些公司生產了不達標的產品也不用擔心后果，因為現在已經是贏家通吃的局面了，而輸家就是患者?！?/p>

以下是《仿制藥的真相》節選（部分刪減）：

作者 | 凱瑟琳·埃班

翻譯 | 高天羽

（2005年12月）

一種品牌藥無論生產過程多么復雜、多么困難，都一定有配方可循，比如，混合15分鐘，造粒，噴霧，直至原料含水量達到4%，然后再混合30分鐘。而生產仿制藥卻要求想出另外一套配方，速度最好更快，但要產生同樣的結果。這種逆向工程就是由有機合成研究員完成的。

其中拉吉夫·馬立克就是一位佼佼者。他早年在旁遮普（注：位于印度北部）的幾家實驗室學習，擁有60多項逆向工程的專利。在蘭伯西工作的17年間，他一路升到了配方開發和法規事務主任的職位。他還是一個熟悉實驗室災難的老手，比如蘭伯西的抗痤瘡藥物Sotret失去功效時就找了他來。他后來說，同事們繼續銷售無效配方的“非理性”選擇使他決定離職。2003年6月，他提出了辭呈。

比如，一個有著八個步驟的化學合成過程，用A-B-C-D-E-F-G代表，但要將其改造成G-C-B-F，絕不是簡單的任務。新配方產生的結果必須能經受監管者的檢驗和專利律師的非難。馬立克的工作是解決令其他人無計可施的難題。他語速很快，神采飛揚，笑容溫暖，有一頭灰白的頭發，常?！俺隹诔膳K”。

馬立克離開蘭伯西時，正逢美國政府依靠印度公司為非洲生產低價藥物。這帶來了一個顯著的變化：印度公司開始進入美國市場，美國公司也開始將業務擴展到印度，在這個充滿活力的全球市場，馬立克的特殊技能得到了重用。

離開蘭伯西兩年半之后，馬立克成為矩陣實驗室的首席運營官，這是一家位于海得拉巴（注：印度中部城市）的藥企，由一位印度實業家創立。幾個蘭伯西的同事跟他一起去了。他們一起將矩陣實驗室建設成了世界第二大藥物有效成分生產商，公司特別專注于生產總統防艾計劃支持購買的抗艾滋病藥物。在矩陣實驗室，馬立克在一套新的生態系統中登上了頂端，而創造這套系統的，正是西普拉的優素?！す滓虏┦浚ㄗⅲ河《戎扑幘揞^西普拉的董事長）對世界許下的承諾：印度公司能以低廉的價格大量生產有效藥物，同時又遵循西方監管機構要求的所有良好生產規范。

至于印度公司如何才能實現這樣的壯舉，印度科學界的著名推廣者拉古納特·阿南特·馬舍爾卡（Raghunath Anant Mashelkar）博士提出一個理論：因為高超的工程技藝和貧困的生活經驗，印度的科學家們很擅長反思老舊的程序，并將之改造得更為高效。馬舍爾卡博士說，這樣的結果就是“甘地式的革新”：圣雄甘地的一條重要教誨就是，科學創造必須為公共利益服務。由于印度人資源極少，馬舍爾卡認為，他們學會了“用聰明的方法做事”，以更低的成本為更多人創造更大的利益。

一些人仍把印度制藥公司看作底棲動物，靠別人辛勤研究和創造中剩下的東西生存。但是馬舍爾卡表示，“廉價”未必代表“低劣”，它往往意味著“更好” 。在矩陣實驗室里，馬立克的優異成果脫穎而出。沒過多久，就有西方人來拜訪了。

阿巴拉契亞山下的仿制藥公司邁蘭實驗室是家徹頭徹尾的美國企業。1961年，兩個陸軍老兵在美國西弗吉尼亞州白硫磺泉鎮的一座廢棄溜冰場里建立了它。公司的創立者之一邁克·普斯卡爾（MikePuskar）說得很明白：“要么別做，要做就做對?！?/p>

公司的總廠位于西弗吉尼亞州的摩根敦，占地22英畝，是世界上最大的藥廠之一。由于其規模和重要性，美國藥監局幾乎隨時有人到訪。正如公司贊助的《邁蘭：50年非常規的成功》（Mylan: 50 Years of Unconventional Success）一書所寫的那樣，美國藥監局的調查員會攀在梯子上，戴著白手套，用手指摸生產設備的頂部。（按規定工廠內的所有表面均不得沾灰塵。）如果那只戴著手套的手指“依然是白色” ，公司的高管們就會松一口氣。

“工廠對技術員的要求是密切關注細節。員工在入職前要觀看一段15分鐘的錄像（內容與制藥無關），然后回答他們看見了什么：最先出現了什么？接著又出現了什么？在邁蘭負責生產技術支持的前副總裁凱文·科拉爾表示：“在一個奉行良好生產規范的環境里，員工都必須按指示做事。只要有人犯錯，就必須開展調查。”

任何一個負責任的制藥商都要盡量降低風險。但是在2005年年底，邁蘭的CEO羅伯特·考里“（Robert Coury）卻面臨著一個超乎常規的局面：邁蘭的市場份額正在被印度制藥公司奪走，那些公司自己能生產有效成分，運營成本也極低。與他們相比，邁蘭還要從中國和印度的供應商那里進口成分。邁蘭在價格上不是他們的對手——除非和他們聯手走向全球。

考里去找了邁蘭的一家成分供應商——矩陣實驗室。2005年12月，他在新澤西的一個機場休息室里見到了矩陣實驗室的董事長。兩個男人在一張酒巾上敲定了一份協議。邁蘭將成為第一家收購印度上市公司的美國企業。交易在2007年1月完成時，邁蘭擁有了全球平臺。不過邁蘭在這次收購中的最大收獲也許還是拉吉夫·馬立克本人，他開始出任邁蘭的執行副總裁，負責全球技術運營。他從蘭伯西帶來了幾個經驗豐富的團隊成員。

馬立克的舊雇主和新東家之間還有一個重要差異，那就是對于品質的態度。從理論上說，所有為監管嚴格的市場生產藥物的公司都要在一個成本、速度和品質構成的三角框架內運作。在這三者中，品質應該是一個固定點，對它的要求由法規設定。生產過程必須透明、可以重復、可以追查，不能有例外或者偏差。而仿制藥的生產商承擔著巨大壓力，他們要降低成本、加快開發過程，以便第一個申請到許可證，因而面臨著幾個核心問題：生產成本可以砍到多低？在品質不受影響的前提下，生產過程又可以提高到多快？

一些業內人士說，要在美國這樣監管嚴格的市場上遵循良好生產規范，成本會增加25%左右。這就會使公司面臨艱難的抉擇。如果一把無菌拖把價格為4美元（比普通拖把貴得多），而你平均每天都要使用9把無菌拖把，那你該怎么辦？如果你的客戶想買4美分一支的疫苗，但你生產一支疫苗就要40美分呢？但最核心的問題還是仿制藥的商業模式本身。如果今天還是14美元一片的品牌藥到明天就變成了4美分，你還怎么保持品質？馬立克自己也承認，這種格局“不會鼓勵你在保持生產品質上投資”。

患者往往認為，他們服用的仿制藥和品牌藥完全相同，部分原因是他們想象的是一個簡單而友善的過程：在一種藥物專利過期之后，品牌藥公司就會交出配方，接著仿制藥公司就會生產出同樣的藥物，但成本只有一個零頭，因為它不必再在研究或營銷上花錢了。但實際上，從著手開發仿制藥的那一刻起，仿制藥公司就開始了一場事關法律、科學和監管的戰役，而且他們往往要在黑暗中作戰。大多數時候，他們的產品進入市場時，得到的不是品牌藥公司的幫助，而是阻撓。

美國藥監局局長司各特·戈特利布曾惱怒地指出，品牌藥公司常常訴諸“鬼把戲” 和“欺騙策略”來拖住仿制藥的競爭。他們會為自家的藥物豎起一圈“專利堡壘，有時還會為每一個生產步驟申請專利——就連緩釋技術也不放過，如果有的話。他們可能對藥物稍做修改，然后宣稱那是一種新藥，并在專利上增加幾年，這種做法被稱為“常青策略”。仿制藥生產商需要品牌藥的樣品才能對它們做研究和分解，但是品牌藥公司經常扣住樣品不賣。2018年，美國藥監局開始對被指控有過此類行為的公司下手，把它們的名字掛在網站上示眾。

要想成功推出產品，仿制藥公司就必須沿著這條障礙賽道反向行進。仿制藥公司一旦鎖定一種分子，公司的科學家也弄清了它在人體內發揮功效的原理，公司的律師便會開始調查它在法律上受到多大程度的保護。接下來的事就在實驗室中進行：合成、開發藥物的有效成分。單是這個過程就可能要經過幾年的反復嘗試。如果成功，成品仿制藥還要采用和品牌藥相同的劑型，如藥丸、膠囊、藥片或注射劑。制作劑型需要被稱為“輔料”的額外原料，輔料可以和品牌藥不同，但這同樣可能惹上官司。

接著就是檢測了。在實驗室中，研究者通過體外檢測復制體內的環境。比如在溶解檢測中，藥物被放進燒杯——杯中的東西模擬的就是胃部的環境，以觀察藥物如何在胃中分解。但一些最重要的檢測都是在體內進行的，也就是在人身上檢測藥物。

品牌藥公司必須在數以千計的患者身上檢測新藥，才能證明它們的安全性和功效。而仿制藥公司只要證明他們的藥物能在人體內起到和品牌藥類似的效果就行。為此，他們也必須在幾十名健康的志愿者身上試驗，并繪出藥物在他們體內的濃度分布圖。試驗“結果會生成一張坐標圖，其中包含那條最重要的生物等效性曲線。坐標的橫軸反映的是藥物在血液中的達峰時間（Tmax），縱軸反映藥物在血液中的峰值濃度（Cmax）。這兩根軸線之間是曲線下面積（AUC）。檢測結果只有落在那塊面積之內，才可以算是生物等效的。

每個批次的藥物都有差異。即使是在同一間實驗室的相同條件下生產的品牌藥，不同的批次生產出來的也有所不同。因此在1992年，美國藥監局提出了一個復雜的統計學公式，將“生物等效性”定義為一個范圍：仿制藥在血液中的濃度不能低于品牌藥濃度的80%，也不能高于它的125%。但這個公式還要求各公司對自家的檢測設置90%置信區間，確保落在指定范圍之外的樣本不到20%，同時絕大多數樣本都落在離創新產品更近的范圍之內。

“在做出有效成分、選定額外成分并開展主要的實驗室以及臨床試驗之后，還要將配方轉移到生產車間，看它能否以商業規模生產。

隨著生產規模的擴大，生產過程也變得更難控制。只要有什么步驟可能出錯，它就一定會出錯。就算你在制藥過程周圍用現行良好生產規范筑起一座堡壘，仍會出現馬立克喜歡說的“破爛事”。盡責的生產商會盡量杜絕舊的災難，預防新的。但因為生產車間是由人操作的，系統總會發生故障，無論它們設計得多么完善。比如美國強生的一種抗癲癇藥物，原本好好的，被公司放到木頭托盤上后就出了問題，可能是托盤中的溶液滲進了藥里。在邁蘭位于摩根敦的工廠，一個實驗室技術員給另一名技術員留了張便條，說他得去“搞一搞”設備上的軟管，讓它正常工作。如果當時有美國藥監局的調查員看到這張便條，他會懷疑“搞一搞”指的不是一種原始的解決問題的方法，而是作假的手段，很可能就此讓工廠關閉。

要消除這樣的變數，唯一的辦法就是讓工廠嚴格遵守良好生產規范，并對每一個制藥步驟進行實時記錄。由此生成的數據可以作為藍圖，用來發現并修正不可避免的錯誤，這也是美國藥監局的調查員會仔細檢查的過程。公司在自我檢查的時候有多徹底，多仔細？正如馬立克所說，公司的目標是在解決問題的同時“杜絕它再次發生”。

面對這些難題時，馬立克證明了自己不僅是一位配方奇才，還很擅長重塑自身。在邁蘭，他很快升到了首席運營官的位子。馬立克負責的印度業務不斷擴張，印度很快會擁有公司40家全球工廠中的25家以及3萬名員工中超過半數的人。

從許多方面看，馬立克都在邁蘭掀起了一陣旋風。他將公司的發展方向轉向印度，并在摩根敦與海得拉巴的研發團隊之間創造了競爭關系。在不到三年的時間里，邁蘭向美國藥監局提交的新藥申請就增長了兩倍，獲批的申請也翻了一番。但馬立克也特意強調了品質的重要性，并以典型的方式為員工做了總結：“如果你們在品質上開了小差，我們是不會容忍這種破事發生的。”

在邁蘭，馬立克及其團隊每一次提交配方都能趕上最后期限，有些員工就開始懷疑甘地式的創新是不是公司成功的唯一原因了。

（2013年1月）

在圍著玻璃墻的邁蘭總部，拉吉夫·馬立克在擔任公司總裁之外，又成為董事會的執行董事。他的晉升使前同事們感到意外。研發出身的化學家很少能在美國公司做到高管。而以馬立克的背景來說（他是在旁遮普接受訓練的，畢業后只在印度公司工作過），做到這一點就更不尋常了。

不過馬立克絕不是一個平凡的實驗室科學家。如一位前同事所說，他最有名的是“驚人的遠見和將不可能化為可能的意志力”，“管理層交給他的任務，他一次都沒失敗過”?，F在那個同事又說：“他已經能給自己設定任務了——因為他自己也成了管理層的一員。”

馬立克最近的一個任務，是監管邁蘭迄今最大的一次海外收購：公司即將以16億美元買下阿吉拉有限公司，那是印度的一家無菌注射劑生產商，在全世界擁有9家生產廠。隨著邁蘭不斷成長，馬立克常常說起一項更龐大也更復雜的任務：為邁蘭在全世界的每一家工廠“提高標準”，并確保公司為全世界的每一個市場生產出相同品質的藥物。這件事說起來容易做起來難。馬立克首先要保證，他口中的印度“低標準”不會拉低邁蘭的品質，也不會把它塑造成他的前東家蘭伯西那樣的公司，他說蘭伯西的故事是“開頭美麗，結局悲傷”。（注：印度仿制藥巨頭蘭伯西在取得成功后，為了利潤忽略了藥品質量，多次因合規性問題、摻假問題被FDA處罰，后被太陽制藥收購）

在過去幾十年中，邁蘭一直享有行業標桿的聲譽。但是當公司開始在那個人工便宜、監管松弛的國家收購工廠時，要在故事中繼續當正派就變得復雜了。從表面上看，邁蘭正一馬當先，拖著一個不情愿的行業走向進步。

然而進步不只是設立法律和規范那么簡單，它往往還需要公司文化的轉變，邁蘭很快就會發現自己要面臨這個問題，內部、外部都是如此。

2013年6月，美國藥監局在卡納塔克邦的班加羅爾安排了一次視察，對象是一家生產無菌注射劑的工廠，就在幾個月前，邁蘭剛剛宣布它將從阿吉拉手里買下它。很少有比視察無菌注射劑工廠更復雜的過程。理想的狀況是，美國藥監局派出的團隊中要包含一名精通無菌工藝的微生物學家。美國藥監局忙不迭地想找到一個愿意去那家遙遠的工廠出差的人，本希望有員工愿意接這份苦差，最后卻從紐約州的布法羅市找到一名常駐當地的調查員。

那名調查員主要在紐約州北部生活工作，在當地視察一家奶牛場和一名奶牛獸醫，此外還有些別的任務。他的視察工作并不關系到生死。而班加羅爾的那家工廠則完全是另一回事：他要是看漏了什么，美國是會死人的。他自然感到恐懼。幸好，上面又派了一位更有經驗的調查員陪同他前往：彼得·貝克。兩人6月17日到達班加羅爾，在那里逗留了10天。

在一家無菌生產廠里，對每一個環節、每一步操作都必須加以考慮和控制，以免破壞無菌環境。但是在班加羅爾，兩位調查員看到的卻是一家馬虎而危險的工廠。他們看到一把使用過的拖把被隨意地扔在一條傳送帶旁，傳送帶上就放著打開的藥瓶。沒有受過培訓的工人在廠里快步走動，而不是按照要求用緩慢謹慎的步調行走，因此“可能破壞單向的氣流” ，貝克在報告中寫道。設備的關鍵零件沒有儲存在無菌區域，使用前也從來不會重新消毒。在盥洗室里，有幾名員工使用馬桶后沒有洗手。

然而揭露工廠真實情況的還是那幾副手套。調查員看見技術員們戴的手套有碎屑剝落和小孔，這樣制作中的藥物就暴露在污染之中。在一間儲藏室里，調查員在一個裝手套的盒子里發現了“被壓扁的昆蟲” 。存放在里面的備用手套也都開裂褪色了。雖然貝克到工廠的第四天就指出了這個問題，但是直到視察結束，技術員們仍然戴著那些被腐蝕的手套。

這是一場災難，當美國藥監局在阿吉拉的另兩處工廠也發現了嚴重問題時，災難便愈演愈烈。在兩年多一點的時間里，美國藥監局已經制裁了邁蘭的三家工廠，說它們未能確保無菌環境，其中兩家原本都是阿吉拉的。這些工廠也為輝瑞和葛蘭素史克生產有效成分，它們的問題在全世界引起了反響。但其中反應最大的還是賓夕法尼亞州的卡農斯堡——在邁蘭總部，拉吉夫·馬立克為自己接手的問題大發雷霆。

馬立克后來解釋說：“我們買下阿吉拉時，它在印度有六家工廠，它們得到了美國藥監局的批準，得到了巴西國家衛生監督局的批準，得到了全世界每一家監管機構的批準。輝瑞、葛蘭素史克都委托它們做藥。這些工廠設施先進，一切都是機械化的，還有攝像頭監控……但是在六個月后，一封警告函卻甩在我們臉上?！苯又掍h一轉（也許不可避免地），說起了彼得·貝克和他激進的視察方法?！八圃炝艘环N恐慌的氛圍?！瘪R立克說道，在這種氛圍下，連工人的恐懼和沉默都被當作罪證。馬立克表示，不過，邁蘭依然做了徹底的回應。在199個批次的藥物中，公司將119個可能受手套碎屑剝落影響的批次從市場上召回，重新做了檢測。他說，在這些藥物中沒有發現顆粒，公司也將數據交給了美國藥監局。

到這時，公司已經聘請了美國藥監局的一位高級官員德博拉·奧托擔任高級副總裁，負責戰略性全球品質和監管政策。奧托后來說：“如果我不是百分之百確信邁蘭會做正確的事，我早就走人了?！本桶⒓录?，馬立克說：“我們把三家工廠關閉了將近三年。”他說這些行動是最好的示范，表明邁蘭經營透明、注重品質。這是集白手套精神、一塵不染的機器的精神和“正確做事”精神于一身。

但其實，邁蘭在變，而且一些員工相信，不是在變好。在公司內部，當馬立克以激光一般的精準度將藥物推向市場時，無論是印度還是美國的員工都開始體會到公司的變化。馬立克和他的副手們似乎將速度視為重中之重，幾個前員工都這樣說道。一位辭職了的高管說，那些堅持遵守良好生產規范的人都感覺受到了排擠?！澳闾匾幘?，他們就說你太慢?！?/p>

在馬立克的領導下，邁蘭印度公司成了培養生產力的溫室。馬立克本人的報酬，也部分取決于邁蘭向全世界的監管機構提交了多少申請。年復一年，他和他的團隊總能超額完成目標。他們的研發線總是飽和的，實驗室也不斷產出有利數據，提交的申請往往比公司要求的多出幾十份。然而員工們（有一些據說在上司要他們篡改數據之后辭職了）卻感到困惑：這些馬立克親自挑選的團隊成員是已經摒棄了在蘭伯西受到的訓練，還是把它們帶到了邁蘭？

大約一年之前，邁蘭的一名前員工來到馬里蘭州銀泉市的美國藥監局總部，和一群高級官員坐下來交談了一陣。在保密的條件下，他提出了幾項特殊指控：他說在拉吉夫·馬立克的領導下，邁蘭在海得拉巴的研發中心已經成了一個數據作假中心，那里產生的作假手段流傳到了公司在印度各處的工廠。這名舉報人稱，在邁蘭擔任關鍵領導職位的那些人，包括蘭伯西的前員工，正在運用他們的手段操縱數據。

這名舉報人指出了幾項申請，那些藥物將會在美國市場銷售。他說，為了使某些藥物的檢測結果合格，邁蘭將不太穩定的商業批次的樣品替換成了規模較小的試驗批次中的樣品，因為后者更加容易控制。但他的指控中最驚人的一項，或許是邁蘭的團隊已經改進了欺詐手法以規避視察。他們不再從工廠的軟件系統中刪除受操縱的數據，因為那會在元數據中留下痕跡，被彼得·貝克這樣的調查員發現。工廠的經理們會刻意破壞他們想要隱瞞的數據。他們認為，這才是瞞過調查員的好方法。

雖然美國藥監局的各位官員認為這名舉報人的說法可信，但奇怪的是，他們在之后的大約一年內沒有采取任何行動。在美國藥監局，邁蘭似乎被一圈魔法保護著。這不僅是因為其首席執行官是一位美國參議員的女兒，還因為現在負責維護公司與美國藥監局關系的高管，是美國藥監局的前任官員德博拉·奧托。

2016年7月，那名舉報人發出一封電子郵件，震動了美國藥監局的各位官員。他在電子郵件中表達了對他們無所作為的沮喪。他明確指出，美國藥監局對于美國患者的遭遇負有責任。他還暗示，邁蘭公司的政治人脈及它和美國藥監局之間的人員通道是美國藥監局消極應對的原因。

他這樣寫道：“說實話，我對美國藥監局將詐騙犯繩之以法的手段有百分之百的信心。但是我也聽說，邁蘭公司為美國藥監局成員提供職位的策略十分見效。也許，美國藥監局正在等待一出最終的悲劇在美國本土發生，因為低劣的仿制藥產品未達到安全和功效標準。（就像在非洲所發生的一樣，抗逆轉錄病毒藥物沒有顯示出充分的功效。）”

他推測有什么力量或什么人明顯在阻撓美國藥監局對邁蘭進行視察：“這種官僚主義場面在印度這樣的國家是‘家常便飯’，但是對于美國的政府部門，我肯定有高得多的要求，畢竟美國政府是以較高的職業倫理和道德標準著稱的?！?/p>

這封異常尖銳的訓誡郵件在美國藥監局內部引發了倉促的行動。兩個月后，一個美國藥監局調查員駛離印度納西克市的主干道，開上了一條徘徊著山羊和雞的塵土飛揚的小路，來到了邁蘭公司的印度旗艦工廠。這一次，他沒有事先通知。

邁蘭的納西克工廠距孟買有五小時車程，一路上會經過燃燒的農田和無人的?？空?。雖然選址荒涼，但這家工廠規模龐大，設施先進。它占地22英畝，一年能為全球的各個市場生產80億劑藥物，包括澳大利亞、非洲和美國?！?/p>

“在為期九天的視察中，那名美國藥監局調查員發現工廠的軟件系統中充滿錯誤提示，提示的內容有“設備故障”“斷電” 和“色譜系統連接中斷”。工廠的經理們顯然沒有調查過系統反復崩潰的原因，只是在接收到錯誤提示后重新檢測藥物。這使美國藥監局懷疑崩潰都是有意造成的，就像那名舉報人聲稱的那樣。事情看來是這樣的：邁蘭沒有刪除不想要的數據，因為那樣就會留下痕跡，他們的做法是主動讓系統崩潰，比如讓技術員拔掉墻上的電腦插頭。這種手法相當引人注意，乃至美國藥監局的各位官員就給它起了個名字叫“崩潰的文件”。

不到兩個月的時間，又有三名調查員不打招呼就來到邁蘭公司位于西弗吉尼亞州摩根敦的工廠。在那里，他們驚訝地發現了數據操縱的可疑行為。技術員在正式檢測之前，先將樣品注入高效液相色譜儀，似乎是為了對檢測結果進行預測。另外，藥物批次的檢測結果出現不合格或者異常，但分析員沒有按要求開展調查，只是重新檢測藥物，直到得出合格的結果。這不禁使人疑惑：他們還使用了什么操縱手段？

在美國藥監局的合規官員看來，軟件崩潰、預檢以及分析員沒能調查出異常結果，這些情況都透著欺騙的意味。在信函中，他們要求邁蘭做出解釋，并指出納西克工廠的錯誤提示“使人對數據的完整性和可靠性產生了懷疑”。這種看法對這家公司構成了嚴重威脅。如果美國藥監局最終判定邁蘭的品質問題是系統性的，而不僅限于一家工廠，那么對邁蘭的處罰和制裁就會大大升級。

美國藥監局的懷疑也威脅到了邁蘭的誠信形象，而這個形象是公司努力經營起來的。雖然在政壇具有影響力，但邁蘭仍有可能被認為和其他仿制藥公司一樣不可信任，無法運營一間干凈的實驗室。

后來和一名記者會面時，邁蘭的干部刻意淡化了美國藥監局的發現，解釋說，“數據完整性過失”這個說法不太好，它其實涵蓋許多簡單的監管失誤。公司的全球品質系統及合規主管R.德雷克·格洛弗（R. Derek Glover）說道：“我們沒有證據表明，這些失誤中有任何一項涉嫌數據欺詐?！?/p>

邁蘭對納西克和摩根敦的視察做出了強有力的回應。在和美國藥監局的一系列會議、電話和通信中，公司的高級律師和人脈暢通的高管們許諾會全面配合、保持透明。他們給美國藥監局發去了大量數據和分析，想以此證明公司擁有周密的品質管理系統，并且做好了自查的準備。

2017年1月，邁蘭給美國藥監局發了一封長長的保密信件，試圖解釋納西克工廠出現大量錯誤提示的原因——短短七天內就出現了42條。公司的解釋有好幾條，首先說這些提示“和以太網線或電線的切斷無關”，然后補充說：“經事后調查，尚不清楚這些斷網情況是因為人為的線路干預（不小心碰掉了纜線），還是因為沒有信號?！睂τ诹硪粋€在七天內出現150次的錯誤，公司給出了一個片面的解釋：公司的一部分軟件設置導致“無意間產生了若干重復的錯誤提示”。在次月的一封保密信中，邁蘭向美國藥監局保證事關批次發售決定的數據的完整性和妥當性不會因此受到直接的影響。

然而美國藥監局并不買賬。2017年4月3日，它向納西克工廠出具了一封警告函，在公司做出改正之前，有效地暫停了對這家工廠申請的審批工作。函中指出，邁蘭的品質管理系統“未能充分保證數據的準確性和完整性” 。函中還表明，美國藥監局對于工廠內的錯誤提示始終保持懷疑：“你們的品質小組未能全面地處理錯誤信號，也未能確定丟失或刪除的數據的范圍或影響，直到我們在視察中評估了這些問題才做出回應?！毕鞒?，公司的股價下跌了2%。

納西克工廠收到警告函之后不到三周，馬立克和其他六名邁蘭的干部來到美國藥監局總部，與19位一臉不快的美國藥監局官員坐在一起，試圖說服他們不要對西弗吉尼亞州摩根敦的工廠采取監管行動。當官員質問他們實驗室的技術員為什么沒有調查異常結果，而是重新檢測藥物，并且只記錄合格結果時，馬立克的團隊意識到官員們在問一個更大的問題：在邁蘭到底發生了什么？這些監管者說，他們對于摩根敦的失誤感到“震驚”，覺得工人的做法“極其惡劣”，并質問公司“是否讓每一家工廠保持透明”。一位官員說得毫不客氣：“考慮到邁蘭整體的品質文化，美國藥監局想知道這樣的違規行為為什么會在摩根敦工廠發生?！?/p>

作為邁蘭轉型的代言人和領導者，馬立克辯解說，邁蘭公司和摩根敦工廠背后的價值觀沒有改變。他向一眾官員解釋道：“邁蘭的品質哲學，就是對于數據的完整性和患者的安全絕不妥協?！睘榱藢⒛Ω毓S從美國藥監局的審查中解救出來，他表示這家工廠是獨一無二的，“因為我們的業務就是從這里開始的，從第一天起，這家工廠就建立在誠信原則之上”。最后，公司將沒有調查而重新檢測的做法歸咎于一套陳舊的標準運營程序，并說它需要更新了。

這一次，公司的解釋似乎奏效了。2017年5月，在兩名部門員工的極力反對中，美國藥監局生產品質辦公室的主任托馬斯·科斯格羅夫（Thomas Cosgrove）做出了一個富有爭議的決定：他降低了調查員對摩根敦工廠負面評定的級別，將“官方行動指示”調為“自主行動指示”。他還主動給公司發了一封不帶抬頭也不向大眾公開的信——在兩年中，這已經是科斯格羅夫第二次調低對邁蘭的不利評價等級，并且隱瞞美國藥監局的回復了?！?/p>

這個決定使邁蘭的摩根敦工廠暫時擺脫了美國藥監局的強力審查，但它并未化解一場正在醞釀的風暴。2018年年初，來自工廠內部的一名舉報人主動聯系美國藥監局，舉報了工廠內的惡劣環境，包括人手不足和清潔不當。這名舉報人稱，邁蘭的管理層并沒有積極解決問題，他們更關心的是把“文件做成防護傘”躲避審查，美國藥監局在一份備忘錄中詳細記錄了他的指控。舉報人描述了公司如何從印度調來一隊員工迅速結束公司對摩根敦工廠積壓的調查工作，并下令讓美國的員工不得質疑他們的工作。舉報人稱，邁蘭發展出了一套容忍欺詐的“內嵌文化”，還說一些前員工也有相同的看法。

在孟買最著名的酒店泰姬陵酒店的海景休閑區，一名曾在邁蘭任職的化學家眺望著孟買港和1911年建成的那座名叫“印度門”的凱旋門。但這美景并不使他快樂。秘密來到此地，來向一位記者描述邁蘭公司如何在生產過程的每個環節使用“炮制”數據，以使幾十項藥物申請快速通過審批系統?；瘜W家表示，這種數據操縱是在拉吉夫·馬立克和他的一群同事的領導下完成的。他說，馬立克的團隊將公司的印度業務打造成公司成功的核心動力，在這個過程中改變并敗壞了西弗吉尼亞公司。

他還說，馬立克團隊運用一系列欺騙手法加快關鍵產品的審批進程。他們用“必要的動作”使開發數據合格，并“管理”了申請批次的生產。必要時，他們會通過更換樣品生成生物等效數據。由“聰明人士”準備申請文件提交給監管機構。申請后的生產則由專門人士“安排”。公司還會咨詢為監管機構所尊重的全球專家，讓他們“保佑”申請文件，但同時又只向他們透露部分信息。所有這些干預手段都是為了“縮短”仿制藥的開發和生產通常所需的時間。

化學家描述了工業規模的數據操縱是如何流暢進行的。他說研發部門會在生產的每一個環節部署團隊，以處理不合格的數據。馬立克在每個生產系統都安插了自己的人，他們的行動完全同步?！耙粋€人開口說一句話，其他人就能接下去把它說完。”

化學家補充說，馬立克的人不需要很多指示就能執行他的意圖，“他根本不需要下什么具體命令?！彼€說，他們的目標是讓藥物盡可能快地上市，馬立克手下的人會想方設法達成這個目標。

在每一個步驟，他們都會使用變通的方法，比如使用隱藏的設備、對檢測動手腳以及偷偷使用替補數據。檢測過程轉移到工廠并且擴大規模時，會出現因為批次變大而無法通過的情況?；瘜W家說：“這時他們就打電話，而不會發送電子郵件。他們會從分析組抽一個人去品控組，動一下數據，然后數據就干凈了。

“再接著就是商業化了，即大規模生產，這一步控制起來要困難得多。“商業批次會在穩定性檢測中失敗?！被瘜W家說，而對策也依然是數據操縱，“調整一下參數，雜質就不會出現了?！泵恳粋€步驟，“都有研發組的人來展示怎么彌補問題”。

在這樣一套體系下，好幾種產品的數據在提交給美國藥監局審批之前就經過了操縱，化學家說，這也是促使他離開邁蘭的原因。

邁蘭的總法律顧問布賴恩·羅曼（Brian Roman）表示，公司“堅定而強力”地否認數據操縱的指控。他指出，美國藥監局并未證實公司有任何此類行為。他對一名記者說：“如果有人告訴你，他有我們調換樣品的證據，我認為他是在對你說謊。”他還說，不管誰提出這樣的主張，都有義務“出具一份可以作為調查依據的報告”。實際上，那個化學家的確這樣做了。辭職后，他曾書面向幾個高級經理詳細說明他的指控?！?/p>

在那個海景休閑區，化學家表示美國藥監局調查員彼得·貝克發現了那個與正式的檢測系統并行的隱秘系統，這是“準確摸到了印度的脈搏”。“每一次命令都是從上面來的?！彼麩o聲地哭了，淚水從臉龐滾落，“這個行業的事情，真是太臟太臟了。”

（本文摘編自 《仿制藥的真相》。）

《仿制藥的真相》

【美】凱瑟琳·埃班著

高天羽譯

民主與建設出版社

2020年10月出版