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好書推薦！《動物行為實驗指南》電子版pdf，網盤發貨
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2025年1月25日，德克薩斯大學 Peter M. Grace團隊在Brain behavior and immunity雜志發表了“Reducing IgG accumulation via neonatal Fc receptor (FcRn) blockade re‐lieves neuropathic pain”，揭示了通過阻斷新生兒Fc受體（FcRn）減少IgG積累可緩解神經性疼痛。
臨床前和臨床研究表明自身反應性免疫球蛋白G（IgG）可引發神經性疼痛。作者發現，雄性和雌性小鼠坐骨神經慢性壓迫損傷（CCI）會導致促痛性IgG的產生，這種IgG在腰部區域積聚，包括背根神經節（DRG）和脊髓內，從而促進神經性疼痛的發展，即通過減少IgG的積聚或許可以緩解神經性疼痛。為此測試了對新生兒Fc受體（FcRn）進行抑制或基因敲除，是否會減輕CCI誘導的機械性超敏反應（痛覺過敏）和IgG沉積。與對照組相比，在CCI術后7天或28天給予FcRn阻斷劑可緩解雄性和雌性小鼠的痛覺過敏。通過全身（腹腔內）或鞘內給予FcRn阻斷劑可使機械性痛覺過敏至少減輕一個月。與野生型小鼠相比，FcRn缺陷型小鼠的CCI誘導痛覺過敏同樣有所減輕。總體而言，阻斷或敲除FcRn可緩解CCI后的機械性痛覺過敏并減少IgG積聚，減弱腰部區域促痛性IgG - FcγR信號傳導。
圖一 使用艾加莫德阻斷FcRn可緩解周圍神經損傷后的機械性異常性疼痛
自CCI術后7天起，IgG開始在背根神經節和脊髓中積聚，并且通過被動轉移CCI誘導產生的IgG（CCI - IgG）可誘發痛覺過敏。為了確定增加IgG的清除是否能逆轉已形成的機械性痛覺過敏，在損傷后第7、10和13天給小鼠注射FcRn阻斷劑艾加莫德或對照Fc片段。與對照組相比，全身性艾加莫德治療在最后一次注射后的六周內減輕了動態機械性痛覺過敏。接受假手術損傷的小鼠，其足爪回縮反應不受全身性艾加莫德或人IgG1 Fc治療的影響。為了測試在腰部區域局部阻斷FcRn是否足以減輕機械性疼痛，在CCI術后第7、10和13天鞘內注射艾加莫德或人IgG1 Fc。與IgG1對照組相比，鞘內注射艾加莫德減輕了現有的動態機械性痛覺過敏。FcRn阻斷還減輕了CCI后的熱痛覺過敏，在腰部注射艾加莫德后增加了同側足爪回縮潛伏期，而對側足爪潛伏期未改變。因此，全身性和鞘內注射艾加莫德治療在相似程度上逆轉了傷害性超敏反應。
圖二 FcRn基因敲除可減輕周圍神經損傷后的機械性痛覺過敏
由于藥物可能存在脫靶效應，作者使用FcRn?小鼠進一步探究FcRn是否會對機械性痛覺過敏產生影響。FcRn?小鼠的FcRn α鏈為純合敲除型，這使得它們無法循環利用IgG，也無法將IgG轉運穿過上皮屏障，同時IgG的降解速度加快。CCI術后，與野生型小鼠相比，FcRn?小鼠僅出現了輕微的點狀和動態痛覺過敏。在接受假手術的小鼠同側后爪，或接受CCI手術的小鼠對側后爪，基線時的回縮反應未觀察到差異，這表明基因型不會導致機械閾值出現基礎差異。研究結果表明，阻斷或敲除FcRn可減輕小鼠周圍神經損傷后已形成的機械性痛覺過敏。
圖三 使用艾加莫德阻斷FcRn可減少周圍神經損傷后小鼠DRG和脊髓中IgG的積聚
阻斷或敲除FcRn會減少因CCI而在同側DRG和脊髓背角積聚的促痛性IgG。因此，采用酶聯免疫吸附測定和免疫組化方法來檢測同側L4/5 DRG和脊髓背角中的IgG水平。相對于假手術對照組，CCI術后21天，小鼠同側DRG和脊髓中的IgG免疫反應性和IgG蛋白表達均有所增加。鞘內注射艾加莫德治療后，神經損傷后的同側DRG和脊髓內的IgG免疫反應性和IgG蛋白表達明顯降低。在最后一次注射艾加莫德一周后，降低很明顯。作者還評估了FcRn?小鼠DRG和脊髓中的IgG積聚情況，與野生型對照組相比，無論是假手術還是CCI手術后，FcRn?小鼠的IgG免疫反應性和蛋白表達均降低。這些數據表明，敲除FcRn或在腰部區域進行腰部阻斷，足以減少神經損傷后DRG和脊髓中的IgG積聚。
綜上所述，研究發現通過阻斷FcRn減少IgG積累可緩解神經性疼痛。研究認為阻斷FcRn并減少IgG循環策略有望成為IgG介導的神經性疼痛潛在治療方法。
文章來源
https://doi.org/10.1016/j.bbi.2025.01.015
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