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免疫穩態重建，讓重癥肌無力不再是“無力之戰”！

重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）是一種典型的由抗體介導、細胞免疫依賴并涉及補體參與的器官特異性自身免疫性疾病，其典型臨床特征是肌肉無力和易疲勞，且有較為明顯的晨輕暮重癥狀。傳統治療策略雖在一定程度上緩解了患者癥狀，但未能解決其免疫系統功能紊亂的問題。因此，患者常處于癥狀反復、生活質量受限的困境之中，仿佛陷入了一場“無力之戰”。面對MG治療的困境，醫學界一直在尋找新的突破點。

近年來，隨著對MG發病機制研究的深入，免疫穩態重建逐漸成為治療的新方向?；诖耍搬t學界”特邀山東第一醫科大學第一附屬醫院段瑞生教授，就MG治療中的免疫穩態重建進行了深入探討，以期為MG治療帶來新的希望，告別“無力之戰”。

免疫穩態重建：MG治療挑戰中的“破曉之光”

MG是一種自身免疫性疾病，其發病機制涉及體內免疫功能失調。在疾病早期，B細胞和漿細胞異常活躍，生成針對神經肌肉接頭（NMJ）的自身抗體，如抗乙酰膽堿受體（AChR）抗體和肌肉特異性激酶（MuSK）抗體等，這些抗體與NMJ的相應抗原結合，導致結構和功能障礙后引發肌肉無力[1,2]。T細胞也在MG疾病進程中發揮關鍵作用，既可以通過分泌細胞因子幫助B細胞產生自身抗體，也可以通過直接的細胞毒性作用破壞NMJ[3]。此外調節性T細胞（Tregs）在維持免疫耐受和防止自身免疫病的發生上起關鍵作用，然而MG患者的Tregs功能可能受損，導致免疫耐受的破壞，進一步加劇了自身免疫反應[4]。因此，MG的發病機制涉及到B細胞、漿細胞、T細胞等多種免疫細胞的功能紊亂。

圖1 MG發病機制涉及多種免疫細胞[5]

上述錯綜復雜的免疫紊亂機制給MG臨床治療帶來了諸多挑戰。段瑞生教授指出，當前MG的治療手段主要包括膽堿酯酶抑制劑、免疫抑制劑及生物靶向治療。然而這些治療手段均存在不同程度的局限性。膽堿酯酶抑制劑僅能暫時緩解病情；免疫抑制劑的長期應用則可能導致感染、骨質疏松、糖尿病等多種副作用；生物靶向治療雖然在一定程度上提高了療效，但仍有部分患者面臨復發及重癥肌無力危象的風險。面對這些挑戰，段瑞生教授強調，MG治療亟需探索一種能從機制上根治或通過長期免疫重建，從而實現長期不復發的療法。

免疫穩態的建立，正是這一探索過程中的關鍵所在。免疫穩態是指機體免疫系統既能抵御外源病原體、清除機體病變細胞，又能維持對自身抗原的耐受，避免自身免疫反應的一種狀態[6]。段瑞生教授指出，MG是一種由T細胞參與、補體活化及抗體介導的自身免疫性疾病。在MG患者中，由于自身抗體的異常產生，患者體內免疫平衡狀態被打破，導致自身免疫反應持續存在。因此，治療MG的目的應重在幫助患者糾正免疫紊亂，重新建立免疫平衡，即免疫穩態。

關于實現免疫重建的方法，段瑞生教授介紹道，國際上目前已有幾種方法可以實現免疫穩態，如深度B細胞刪除、造血干細胞移植、干預B細胞發育和漿細胞生存所依賴的營養因子等。這些方法通過影響B細胞的分化和漿細胞的生存，從而達到免疫重建的目的。談及免疫穩態在MG治療中的重要性，段瑞生教授指出，通過免疫重建，不僅有助于減少MG的復發風險，還可能使患者在不服藥的情況下長期達到臨床癥狀的緩解。

成為免疫穩態的“重建師”，實現療效與安全性的雙達標

泰它西普是一種我國自主研發的創新型雙靶生物制劑，在MG的治療中展現出獨特的免疫穩態重建能力。段瑞生教授強調，泰它西普能夠精準作用于B淋巴細胞的發育和漿細胞的存活，通過中和B淋巴細胞刺激因子（BLyS）和增殖型誘導配體（APRIL），阻斷了B細胞從發育到成熟的關鍵環節，進一步阻斷了B細胞的抗原呈遞作用和漿細胞的抗體產生。

然而，泰它西普的作用機制并不僅僅局限于對B細胞的深度調控，其雙重抑制BLyS/APRIL的特性還進一步影響了T淋巴細胞的成熟[7]，從而在更廣泛的免疫調節層面發揮作用。這一多靶點的調節策略使泰它西普在治療MG時展現出更為全面的療效。在一項國內開展的Ⅱ期臨床試驗中，全身型MG患者接受泰它西普160mg和240mg劑量治療24周后，QMG評分分別顯著減少了7.7分和9.6分，且這一改善趨勢在治療后12周即已顯現[7]，充分證明了泰它西普在控制疾病活動方面的顯著效果。

圖2 泰它西普治療24周QMG評分自基線變化情況[7]

更為重要的是，泰它西普通過精準地識別并耗竭那些異?；钴S的、可能導致自身免疫性疾病的B細胞，從而助力患者重建一個更加穩定和諧的免疫環境。這種差異性的攻擊策略，既削弱了疾病的發展，又保留了正常的免疫防御力量。也就是說，在消除了異常的自身免疫性B細胞后，泰它西普幫助患者重建了一個更加穩定和和諧的免疫環境，不僅有助于控制疾病本身，還減少了由于免疫系統過度耗竭而引起的感染風險。綜上所述，泰它西普的獨特作用機制為MG患者提供了更為安全可靠的治療選擇，也初步證實了免疫重建策略在MG治療中的巨大潛力。

小結

訪談最后，段瑞生教授總結道，MG治療正逐步從激素、傳統免疫抑制劑及生物靶向療法，向免疫穩態重建的治療目標邁進，期待未來能涌現更多創新藥物，通過精準的免疫穩態調控與重建，有望使患者在無需藥物干預的情況下實現長期緩解。這一前景將成為MG治療領域未來的追求目標，為實現治療的精準化提供了新的路徑與希望。

專家簡介

段瑞生 教授

• 山東第一醫科大學第一附屬醫院（山東省千佛山醫院）神經內科主任、博導、泰山學者。瑞典卡羅琳斯卡醫學院臨床神經科學專業博士及博后。

• 山東省神經免疫研究所所長

• 中華醫學會神經病學分會神經免疫學組委員

• 中國免疫學會神經免疫分會委員

• 山東醫師協會神經內科醫師分會副主任委員

• 山東省臨床流行病學和循證醫學委員會副主委

• 山東省神經免疫臨床精品特色?？茖W術帶頭人

參考文獻：

[1] Nils Erik G, Jan J V J L N. Myasthenia gravis: subgroup classification and therapeutic strategies[J]. The Lancet Neurology, 2015, 14(10): 1023-1036.

[2] Nils Erik G, Geir Olve S, Fredrik R, et al. Myasthenia gravis - autoantibody characteristics and their implications for therapy[J]. Nature Reviews Neurology, 2016, 12(5): 259-268.

[3] Bianca M C-F, Monica M, Henry J K J J C I. Myasthenia gravis: past, present, and future[J]. The Journal of Clinical Investigation, 2006, 116(11): 2843-2854.

[4] Anna B, Sandrine L, Philippe D, et al. Functional defect of regulatory CD4(+)CD25+ T cells in the thymus of patients with autoimmune myasthenia gravis[J]. Blood, 2004, 105(2): 735-741.

[5] Henry J K, Patricia S, S Isabel C, et al. Myasthenia gravis: the future is here[J], 2024, 134(12): e179742.

[6] 劉衛彬. 免疫穩態與重癥肌無力的目標治療[J]. 中國現代神經疾病雜志, 2014, 14(10): 839-842.

[7] Jian Y, Mingming Z, Xianhao X, et al. A multicenter, randomized, open-label, phase 2 clinical study of telitacicept in adult patients with generalized myasthenia gravis[J], 2024, 31(8): e16322.

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