免疫療法已然成為人類對抗癌癥新的希望，而CAR-T療法則是近年來最有前景的腫瘤免疫療法之一。這項技術(shù)在治療各種惡性腫瘤方面取得了巨大進展，已成功應(yīng)用于多種血液惡性腫瘤的治療。最典型的當屬2012年成功“治愈”白血病的女孩EmilyWhitehead，目前她無癌生存已超12年。

2012年，患上急性淋巴細胞白血病的Emily，在病情二次復(fù)發(fā)且無藥可以治療的情況下，參與了費城醫(yī)院啟動的一項針對兒童B細胞急性淋巴細胞白血病的CAR-T臨床試驗。通過靶向CD19的CAR-T治療，3周后，Emily的癌細胞完全消失。12年過去，依然沒有復(fù)發(fā)。

除了在血液腫瘤方面的超絕療效外，CAR-T療法在實體瘤方面的戰(zhàn)績也不容小覷！2025年2月17日，CAR-T療法在腫瘤免疫治療領(lǐng)域再次傳來好消息！在國際頂尖期刊《Nature Medicine》上，國外醫(yī)學(xué)研究人員們刊登了關(guān)于靶向GD2的嵌合抗原受體（CAR-T）細胞療法治療1名當年僅4歲的神經(jīng)母細胞瘤患兒的長期結(jié)局。據(jù)無癌家園小編獲悉，她不僅是迄今為止經(jīng)CAR-T細胞治療后擁有最長緩解期的患者，更是這一革命性療法巨大潛力的有力證明。

▲截自《Nature Medicine》雜志

該研究的第一作者Che-Hsing Li表示：“這是一項具有里程碑意義的試驗，它證明了即便使用第一代CAR-T細胞療法，也能實現(xiàn)治療實體瘤的可行性和長期性。”

無癌生存近19年！CAR-T療法讓神經(jīng)母細胞瘤患兒重寫第二人生！

這是一個真實的抗癌故事，令人振奮又感嘆CAR-T細胞免疫療法給患者帶來的驚人療效！2006年，一名年僅4歲的小女孩因為罹患了神經(jīng)母細胞瘤，來到美國休斯頓的德克薩斯兒童醫(yī)院求醫(yī)，當時標準治療已經(jīng)無法抑制癌癥的擴散，癌細胞已經(jīng)擴散至她的骨頭，預(yù)后不佳。

19年后的今天，她的癌癥已完全緩解，并成為了兩個孩子的母親。

自這個小女孩接受治療以來，CAR-T 細胞療法在一些血液腫瘤中產(chǎn)生了驚人的治療效果，一些早期在臨床試驗中接受治療的患者已經(jīng)無癌生存超過十年。從 2017 年開始，美國 FDA 已批準了 7 種 CAR-T 細胞療法上市。

雖然在血液腫瘤中 CAR-T 細胞療法展示出良好的治療效果，但在實體瘤的治療中卻一直沒有復(fù)刻出同樣出色的療效。

該試驗結(jié)果，不僅彌補了既往 CAR-T 細胞療法治療實體瘤的?期結(jié)果報告的空白，同時，這位女孩所展現(xiàn)出的良好療效，也為實體瘤的治療提供了參考。

該I期臨床試驗中招募了 2004 ~2009 年的19例復(fù)發(fā)或難治性神經(jīng)母細胞瘤患兒，使用 EB 病毒（EBV）特異性 T 淋巴細胞和 CD3 激活的 T 細胞（均表達靶向 GD2 的 CAR，但未嵌入共刺激序列）的第一代CAR-T技術(shù)。

在接受靶向GD2的CAR-T治療后，在輸注時有活動性疾病的11例患者中，達到完全緩解者3例，其中2例患者的完全緩解持續(xù)了8年，直至失訪，1例患者的完全緩解持續(xù)18年以上。在8例注射CAR-T時無疾病跡象的患者中，5例在輸注后 10~15 年的最后一次隨訪時完全緩解。在隨訪期間檢測到間歇性低水平的轉(zhuǎn)基因，長期幸存者的轉(zhuǎn)基因持久性顯著提高。盡管使用由于缺乏共刺激域而不再使用的第一代載體，但復(fù)發(fā)/難治性神經(jīng)母細胞瘤患者在接受 GD2 CAR-T 細胞療法后實現(xiàn)了長期疾病控制，其中一名患者目前已緩解復(fù)發(fā)疾病超過18年，也就是前文提到的小女孩，在治療結(jié)束后沒有接受任何癌癥治療。

安全性方面，患者出現(xiàn)的主要毒性反應(yīng)歸因于之前的化療，感覺神經(jīng)性聽力損失是最常見的不良事件。1例患者在輸注后12年出現(xiàn)浸潤性導(dǎo)管癌，但被認為是之前化療和放療的副作用。

目前無癌家園免疫臨床試驗急招急性淋巴細胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等癌種！

除了上述提到的血液腫瘤外，實體瘤癌友在經(jīng)濟條件允許的情況下可以嘗試CAR-T項目進行治療。

具體流程可將病理報告、治療經(jīng)歷及出院小結(jié)等提交至無癌家園醫(yī)學(xué)部400-626-9916進行初步評估！

血液腫瘤治療界的“抗癌利器”——CAR-T療法

與PD-1類似，CAR-T療法（嵌合抗原受體T細胞免疫療法）是一種治療腫瘤的新型精準靶向治療，只不過機制比PD-1更復(fù)雜。通過基因工程技術(shù)將T細胞激活，并裝上定位導(dǎo)航裝置CAR（腫瘤嵌合抗原受體），將T細胞這個普通“戰(zhàn)士”改造成“超級戰(zhàn)士”，即CAR-T細胞，專門識別體內(nèi)腫瘤細胞，并高效殺滅腫瘤細胞，從而達到治療惡性腫瘤的目的。

自從2021年阿基侖賽注射液、瑞基奧侖賽注射液先后在中國獲批上市，2022年西達基奧侖賽獲美國FDA批準上市，2023年靶向BCMA CAR-T療法-伊基奧侖賽注射液及靶向CD19的納基奧侖賽注射液、2024年靶向BCMA的澤沃基奧侖賽注射液、西達基奧侖賽在中國紛紛獲批上市，這表示CAR-T療法已然進入井噴期。

目前國內(nèi)外已上市的CAR-T細胞療法

雖然，CAR-T療法在實體腫瘤方面如肝癌、胃癌、胰腺癌等消化系統(tǒng)腫瘤中也取得了一定的療效，但是少之又少，這主要是礙于靶點選擇困難、CAR-T細胞進入腫瘤組織困難、CAR-T細胞進入腫瘤組織后容易被其他免疫抑制性的分子或細胞所阻擋無法發(fā)揮作用等。

但國內(nèi)外的學(xué)者針對CAR-T進行了多種改造，不斷地發(fā)現(xiàn)新靶點，以用于治療多種實體腫瘤。

隨著針對實體瘤的CAR-T治療的臨床試驗數(shù)量不斷增加，現(xiàn)對這些試驗進行總結(jié)，以探索基于特定腫瘤微環(huán)境選擇合適靶點的方法。如下圖為針對不同的癌癥的抗原分類

不同癌癥的CAR-T靶點分類

喜訊！科濟藥業(yè)CLDN18.2 CAR-T胃癌關(guān)鍵II期臨床試驗取得初步陽性結(jié)果

作為國際上首個針對Claudin18.2的CAR-T細胞，CT041從2019年首次亮相就驚艷世界，其顯著的療效展現(xiàn)出對消化系統(tǒng)腫瘤的良好治療前景。

就在2024年12月30日，科濟藥業(yè)宣布，其自主研發(fā)的靶向Claudin18.2的自體CAR-T療法——舒瑞基奧侖賽注射液（satri-cel，CT041）在治療胃癌的中國關(guān)鍵II期臨床試驗CT041-ST-01（NCT04581473）中取得了重要突破，成功達到主要終點；與研究者選擇的治療組相比，PFS（無進展生存期）有顯著改善。這一成果標志著實體瘤CAR-T療法領(lǐng)域邁出了重要一步。

據(jù)無癌家園小編獲悉，這款CAR-T療法將于2025年上半年向國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）遞交新藥申請（NDA），如果一切順利的話，舒瑞基奧侖賽即將成為全球首款針對實體瘤的CAR-T產(chǎn)品，早日惠及廣大患者。

CT041取得成就一覽

2020年5月，F(xiàn)DA批準了CT041用于治療claudin18.2陽性的胃、胃食管連接處或胰腺腺癌患者的研究新藥(IND)許可；

2020年，美國FDA授予其孤兒藥認定，用于治療胃癌/胃食管結(jié)合部癌；

2021年，CT041先后獲得歐洲藥品管理局（EMA）的孤兒藥認定、歐洲“優(yōu)先藥物”（PRIME）資格；

2022年，CT041獲美國FDA授予“再生醫(yī)學(xué)先進療法”（RMAT）資格。

2022年3月3日，CT041獲中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）藥品審評中心（CDE）同意進入確證性Ⅱ期臨床試驗！

疾病控制率達92%！全球首創(chuàng)CLDN18.2 CAR-T舒瑞基奧侖賽治療胃癌效果驚艷

Satri-cel是一種潛在全球同類首創(chuàng)的、靶向CLDN18.2蛋白的自體CAR-T細胞候選產(chǎn)品，用于治療CLDN18.2陽性實體瘤，主要治療胃癌/食管胃結(jié)合部腺癌及胰腺癌。

2024年6月3日，科濟藥業(yè)靶向Claudin18.2 CAR-T產(chǎn)品Satri-cel治療胃腸道腫瘤：1期臨床試驗的最終結(jié)果發(fā)表在國際頂級期刊《Nature Medicine》雜志上。

▲截自《Nature Medicine》雜志

這是一項單臂、開放標簽的I期臨床試驗，旨在評估Satri-cel在Claudin18.2陽性的晚期消化系統(tǒng)腫瘤患者中的安全性和有效性。2019年3月26日~2022年1月21日期間進行患者入組，共有98例患者接受了Satri-cel輸注。數(shù)據(jù)截止到2024年1月26日，中位隨訪時間為32.4個月，最長隨訪時間為41.0個月。

98例患者中有90例（91.8%）基線有靶病灶，其中70例患者顯示腫瘤不同程度的腫瘤退縮。所有98例CLDN18.2陽性的晚期胃腸道腫瘤患者（包括胃和胃食管交界腺癌、胰腺癌、膽管癌等）的客觀緩解率（ORR）為38.8%，疾病控制率（DCR）為91.8%，中位無進展生存期（PFS）為4.4個月，中位總生存期（OS）為8.8個月。

▲截自《Nature Medicine》雜志

在51例Satri-cel單藥治療、存在靶病灶的胃癌/食管胃結(jié)合部腺癌患者中，客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分別為54.9%（28/51）和96.1%（49/51），中位緩解持續(xù)時間（mDOR）為6.4個月。

▲截自《Nature Medicine》雜志

在所有接受Satri-cel單藥治療的胃癌/食管胃結(jié)合部腺癌患者（n=59）中，中位無進展生存期（mPFS）為5.8個月，中位總生存期（mOS）為9.0個月，12個月的生存率為37.3%。臨床獲益人群（即CR/PR+SD≥6個月）（n=36）的生存獲益更加顯著，中位無進展生存期（mPFS）為8.4個月（vs 2.6個月），中位總生存期（mOS）為12.5個月（vs 4.0個月）。

此外，Claudin18.2高表達且無肝轉(zhuǎn)移或骨轉(zhuǎn)移的胃癌/食管胃結(jié)合部腺癌患者（n=35）也顯示出更加顯著的治療獲益，mPFS和mOS分別為8.4個月（vs 3.7個月）和13.1個月（vs 6.3個月）。

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院的沈琳教授表示：“Satri-cel在Claudin18.2陽性的晚期消化系統(tǒng)腫瘤患者，特別是胃癌/食管胃結(jié)合部腺癌患者中顯示出極具前景的療效和可控的安全性特征。這一研究標志著CAR-T細胞療法在實體瘤治療領(lǐng)域的重大進展，意味著CAR-T有可能改變現(xiàn)有的治療范式，也為探索更多創(chuàng)新性研究提供了重要的參考。”

90.9%的肝癌患者腫瘤縮小！國研CAR-T療法突飛猛進

磷脂酰肌醇聚糖3（glypican 3，GPC3）是一種膜表面硫酸肝素乙酰蛋白多糖， 在正常細胞表達較少，GPC3起到調(diào)控細胞外基質(zhì)生長和細胞分化的作用。GPC3在肝細胞癌或卵巢透明細胞癌，卵黃囊癌等生殖系統(tǒng)腫瘤中表達，其在肝細胞癌中的表達率達74.8%， 而在正常肝組織內(nèi)幾乎無表達，成為肝癌 CAR-T 治療新的理想靶點。這表明在肝細胞癌中GPC3的表達越高，預(yù)后越差。

2024年ASCO大會上我國的研究人員口頭報告了自體抗GPC3的CAR-T療法C-CAR031治療晚期肝細胞癌（HCC）患者的1期臨床研究數(shù)據(jù)。

▲截自《Journal of Hematology & Oncology》

截至 2024 年 1 月 5 日，共有 24 例患者接受了 4 個劑量水平（DL）的 C-CAR031 輸注。所有患者均為巴塞羅那（BCLC）分期C 期 HCC，83.3% (20/24) 有肝外轉(zhuǎn)移。所有患者的安全性均可評估。未觀察到劑量限制性毒性和免疫效應(yīng)細胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）。22例患者可評估療效。90.9%的患者出現(xiàn)腫瘤縮小，不僅肝內(nèi)病變、肝外病變也出現(xiàn)腫瘤縮小，中位數(shù)縮小 44.0%。所有DL患者的疾病控制率為 90.9%，客觀緩解率 (ORR) 為 50.0%。在 DL4 中，ORR 為 57.1%。

研究表明，C-CAR031在接受大量治療的晚期 HCC 患者中具有可控的安全性和令人鼓舞的抗腫瘤活性。

疾病控制率達73.7%，靶向GUCY2C的CAR-T療法挑戰(zhàn)結(jié)直腸癌

來自Jefferson Health的Sidney Kimmel癌癥中心(SKCC)的研究人員表示，CAR-T細胞療法可以成功殺死腫瘤(結(jié)直腸癌)并預(yù)防小鼠疾病模型中腫瘤的轉(zhuǎn)移性生長。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在《Cancer Immunology Research》期刊上，值得一提的是，發(fā)表在該期刊上的研究是進入到人體臨床試驗前的最后一步。

這款結(jié)腸直腸癌的腫瘤抗原稱為GUCY2C。Jefferson藥理學(xué)和實驗治療系主任，Scott Waldman博士將該抗原鑒定為結(jié)腸直腸癌的潛在生物標志物和治療靶點。

2024年ASCO大會上我國的研究人員口頭報告了靶向鳥苷酸環(huán)化酶2C（GUCY2C）的CAR-T療法IM96治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的1期臨床研究數(shù)據(jù)。

▲截自《Journal of Hematology & Oncology》

截至 2023 年 12 月，共納入20例符合條件的患者并輸注 IM96。所有患者的隨訪時間為 7~19 個月。11/20 例 (55%) 發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，20/20 例患者 (100%) 發(fā)現(xiàn)有效錯配修復(fù) (pMMR)，12/ 20 例患者(60%) 發(fā)現(xiàn)KRAS突變， 1/20 例患者 (5%) 發(fā)現(xiàn)NRAS突變，3/20 例患者 (15%) 發(fā)現(xiàn)BRAF突變。19例患者使用了橋接療法。僅1/20患者（5%）出現(xiàn)神經(jīng)毒性和≥3級細胞因子釋放綜合征（CRS）。未達到劑量限制性毒性及最大耐受劑量。

19例可評估患者中，疾病控制率（DCR）為73.7%，客觀緩解率（ORR）為26.3%。在DL3組（12×108劑量），無論有無肝轉(zhuǎn)移，患者的ORR均為40.0%。DL3組的中位無進展生存期為7個月，中位反應(yīng)持續(xù)時間為10個月。無反應(yīng)患者在6 個月內(nèi)均未出現(xiàn)疾病進展。腫瘤反應(yīng)與所有患者的癌胚抗原水平顯著下降相關(guān)。

研究表明，IM96 在 pMMR mCRC患者中具有持久的療效和可接受的安全性，尤其在肝轉(zhuǎn)移患者中顯示出較高的治療潛力。

中國CAR-T細胞臨床試驗進入井噴時代，或彎道超車！

根據(jù)國家藥審中心及企業(yè)公告梳理，人民日報健康客戶端的記者發(fā)現(xiàn)，目前國內(nèi)在研的CAR-T產(chǎn)品超過25款，其中包括傳奇生物、科濟生物、藥明巨諾、森朗生物、馴鹿醫(yī)療、西比曼生物、信達生物等。這些公司在布局新一代CAR-T以及異體CAR-T技術(shù)，初步數(shù)據(jù)優(yōu)異，有望獲得全球市場。

2021年我國迎來了細胞免疫治療的元年，作為先鋒的CAR-T療法，是未來發(fā)展方向之一。CAR-T療法主要在于改造T細胞來使其識別腫瘤細胞的特殊靶點，理論上，可以有無數(shù)種針對不同靶點的CAR-T療法，這意味著蘊含著無限可能。

希望不久的將來，能夠在國內(nèi)外醫(yī)學(xué)科研工作者的努力下，降低細胞療法毒副作用，降低價格，突破實體瘤的瓶頸，讓越來越多的晚期癌癥患者獲益！

本文為無癌家園原創(chuàng)