神經酰胺在人類健康和疾病中起著重要作用，然而它們作為系統信號分子的作用仍然知之甚少。

2025年3月13日，山東大學孫金鵬、于曉、北京大學姜長濤、孔煒共同通訊在Science在線發表題為“Metabolic signaling of ceramides through the FPR2 receptor inhibits adipocyte thermogenesis”的研究論文，該研究確定FPR2是一種特異性結合長鏈神經酰胺(C14-C20)的膜受體。

在棕色和米色脂肪細胞中，C16:0神經酰胺結合FPR2通過Gi-環AMP信號通路抑制產熱，這種作用在缺乏FPR2時可以逆轉。該研究展示了FPR2與C16:0、C18:0和C20:0神經酰胺結合的Gi三聚體復合物的三種冷凍電子顯微鏡結構。疏水尾深深嵌入正構配體袋中，其具有有限的可塑性。在密切相關的受體中，如FPR1或FPR3，神經酰胺結合基序的修飾將它們從無活性的神經酰胺受體轉變為活性的神經酰胺受體。該發現為FPR2介導的脂肪細胞產熱提供了結構基礎，并系統闡明了神經酰胺-FPR2信號軸調控脂肪產熱的作用機制，揭示了FPR2特異性識別神經酰胺的分子機制。

另外，2025年3月6日，北京大學孔煒、姜長濤、山東大學孫金鵬、中日友好醫院鄭金剛共同通訊在Nature在線發表題為“Sensing ceramides by CYSLTR2 and P2RY6 to aggravate atherosclerosis”的研究論文，該研究表明CYSLTR2和P2RY6感知神經酰胺加重動脈粥樣硬化。總之，該研究提供了長鏈神經酰胺通過直接結合CYSLTR2和P2RY6受體啟動跨膜Gq和炎癥小體信號傳導的結構和分子機制，阻斷這些信號傳導可能為治療動脈粥樣硬化相關疾病提供新的治療潛力。

2025年1月29日，山東大學孫金鵬、易凡、肖鵬、于曉、德國萊比錫大學Ines Liebscher共同通訊在Cell在線發表題為“Identification, structure, and agonist design of an androgen membrane receptor”的研究論文，該研究報道了雄激素5a-DHT激活肌肉細胞中的膜受體GPR133，從而增加細胞內環磷酸腺苷(c AMP)水平并增強肌肉力量。因此，GPR133代表一種有助于正常雄激素生理學的雄激素膜受體，具有重要的治療潛力。

神經酰胺作為主要復雜鞘脂的前體，是細胞膜結構的組成部分，并在各種細胞過程中發揮調節作用，包括細胞生長、分化、增殖和凋亡。在過去的三十年中，神經酰胺被認為是代謝功能障礙的主要驅動因素，并且發現人體內神經酰胺脂質的高內源性濃度與二型糖尿病氏病(T2D)、肥胖癥、肝脂肪變性、動脈粥樣硬化和其他心血管疾病密切相關。例如，與正常飲食(NCD)的小鼠相比，12周或16周的高脂肪飲食(HFD)治療可以誘導皮下白色脂肪組織(scWAT)和棕色脂肪組織(BAT)中神經酰胺水平的增加。此外，在小鼠或人類患者中，發現病理性長鏈神經酰胺水平增加與非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和糖尿病性視網膜病變相關。

歷史上，神經酰胺的研究主要集中在細胞內機制。然而，最近的研究表明，神經酰胺也可以作為器官間效應的介質。腸上皮細胞釋放的神經酰胺會損害米色脂肪的產熱，加劇肝臟脂肪變性，并引發血管炎癥。此外，脂肪細胞來源的神經酰胺會加重動脈粥樣硬化。然而，神經酰胺器官間轉運的機制以及外源性神經酰胺如何調節靶細胞中的信號傳導仍不清楚。

C16:0神經酰胺結合FPR2的激活機制（圖源自Science）

作為一種充分研究的亞型，已知循環C16:0神經酰胺抑制脂肪細胞的產熱，并在調節小鼠體內脂肪積累中起重要作用。脂肪細胞產熱與環磷酸腺苷(cAMP)信號通路密切相關。許多G蛋白偶聯受體(GPCRs)是最大的膜受體超家族和常見的藥物靶點，如β腎上腺素能受體和GPR3，通過增加細胞內cAMP的產生來促進產熱。神經酰胺的兩種成分，鞘氨醇和脂肪酸，與各種GPCRs相互作用。然而，是否特定的GPCR成員感覺到某些神經酰胺來調節第二信使并產生重要的細胞結果尚不清楚。

在這項研究中，研究人員以C16:0神經酰胺為例，研究神經酰胺是否直接與GPCRs相互作用，啟動跨膜信號傳導并調節棕色和米色脂肪細胞的產熱功能。研究確定FPR2是一種啟動胃腸信號的內源性神經酰胺受體，介導神經酰胺對脂肪細胞產熱的抑制作用。與不同神經酰胺復合的FPR2的藥理學特征和冷凍電鏡結構提供了FPR2作為神經酰胺受體作用的具體證據。這項突破性工作不僅為深入理解神經酰胺的生物學功能提供了全新視角，更為代謝性疾病的靶向治療開辟了新的研究方向。

山東大學口腔醫學院博士后林慧，山東大學基礎醫學院博士生馬傳順，北京大學基礎醫學院博士生蔡葵，山東大學高等醫學研究院研究員郭璐璐，北京大學基礎醫學院博士后王雪梅，山東大學基礎醫學院博士生呂琳、張超和北京大學基礎醫學院博士后林駿為本文的共同第一作者；北京大學基礎醫學院／山東大學孫金鵬教授，北京大學基礎醫學院姜長濤教授、孔煒教授，山東大學基礎醫學院于曉教授為本文的通訊作者。此外，山東大學基礎醫學院易凡教授、藥學院秦承雪教授也為該工作提供了重要幫助。

https://www.science.org/doi/10.1126/science.ado4188