過去一年，核酸藥物市場熱鬧非凡，在罕見病、遺傳病、乙肝、肥胖、腫瘤等領域都展現出治療潛力，吸引眾多藥企布局。據統計，2024年該領域潛在交易總金額達到208億美元。

今年，這一領域更加火熱。

日前，ASO龍頭Ionis Pharmaceuticals宣布，與日本藥企小野制藥（Ono）已簽訂一項許可協議，授予后者開發和商業化sapablursen的全球獨家權利。Ionis將獲得2.8億美元的預付款，以及可能高達6.6億美元的額外付款和特許權費。據悉，sapablursen是一種用于治療真紅細胞增多癥（PV）的反義寡核苷酸藥物，已獲得美國FDA授予的快速通道認定和孤兒藥認定。

圖片來源：Ionis官網

而另一家小核酸龍頭Alnylam公司剛剛斬獲了一項重磅批準，vutrisiran（商品名Amvuttra）獲FDA批準用于治療轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性心肌?。ˋTTR-CM），劍指50億美元銷售峰值。

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“第三類藥物”進入爆發期

小核酸藥物是指一類在基因水平上發揮作用的小RNA分子，主要類型有反義寡核苷酸（ASO）、小干擾RNA（siRNA）、RNA適配體（Aptamer）等。

小核酸藥物與發展成熟的小分子和抗體類藥物相比，具有獨特優勢：

1.精準靶向基因根源，突破傳統藥物限制。

直接調控基因表達：小核酸藥物通過堿基配對機制靶向mRNA或非編碼RNA，直接干預基因轉錄或翻譯過程，從源頭上阻斷致病蛋白的產生。相比傳統小分子藥物（靶向蛋白質）和抗體藥物（靶向細胞表面或分泌蛋白），其作用更接近疾病發生的分子機制。針對單基因遺傳病，小核酸藥物可糾正或補償基因缺陷。例如，諾西那生鈉（ASO）通過調控SMN2基因剪接治療SMA，使患者運動功能顯著改善。

靶點范圍廣：可作用于傳統“不可成藥”靶點（如非編碼RNA、突變基因、蛋白難以結合的位點），為癌癥、遺傳病、神經退行性疾病等提供新策略。

2.長效治療，顯著改善患者依從性。

通過化學修飾（如GalNAc偶聯技術）提高穩定性，延長半衰期，尤其適合慢性病管理，減少頻繁用藥負擔。例如，治療高膽固醇血癥的Inclisiran（siRNA）僅需每半年皮下注射一次。

3.研發周期短，開發效率高。

理性設計：一旦明確致病基因序列，即可快速設計互補核酸鏈，縮短早期研發時間（傳統藥物需大量化合物篩選）。對于罕見病領域，傳統藥物研發因患者群體小而成本高，而小核酸藥物可通過模塊化設計快速開發，填補治療空白。

平臺化技術：相同遞送系統（如脂質納米顆粒LNP、GalNAc）可適配不同靶點，降低重復開發成本，而且對開發成功率也有一定保證。

4.聯合治療與個性化醫療潛力。

協同增效：與傳統化療或免疫治療聯用，可克服耐藥性（如靶向腫瘤耐藥基因）。

精準個性化：針對患者特定基因突變設計個體化核酸序列，推動精準醫療發展。

近幾年，隨著遞送技術的突破，以及化學修飾工藝的優化，小核酸藥物管線數量爆發式增長，有望成為繼小分子、抗體藥物后的第三大藥物類型。

截至目前，全球已獲批的小核酸藥物有21款（其中有3款已退市），包括12款ASO藥物、6款siRNA藥物、2款配體類藥物以及1個寡核苷酸端粒酶抑制劑。

表1 全球已上市小核酸藥物

數據來源：藥智數據、根據公開資料整理

在研藥物方面，藥智數據顯示目前全球在研小核酸管線786條，2016年起，每年新增小核酸管線數量呈增長趨勢。

圖2 全球小核酸藥物趨勢分析

圖片來源：藥智數據

從適應癥來看，罕見病是小核酸藥物的優勢和主攻陣地，其次為腫瘤、神經系統疾病、炎癥疾病和代謝疾病。

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雙巨頭崛起

從企業來看，Ionis和Alnylam公司無論是已上市藥物數量、銷售額，還是在研管線都處于行業領跑地位。

圖3 全球小核酸藥物原研單位排行

圖片來源：藥智數據

1.ASO龍頭：Ionis

Ionis Pharmaceuticals成立于1989年，公司搭建了一種高效的ASO研發平臺，在化學修飾、遞送技術等核心技術方面進行了完備的專利布局，已經形成完整成熟的技術體系。

目前已批準上市的12種ASO藥物中，Ionis就占據了8個。

Ionis公司擁有全球最暢銷的小核酸藥物：spinraza。該藥由Ionis與Biogen聯合開發，是全球首個也是目前唯一一款年銷售額超過10億美元的小核酸藥物，自2016年上市至今累計銷售額已超百億美元。該藥適應癥為SMA，也就是脊髓型肌萎縮癥。

Spinraza的全球銷量曾在2019年達到20.97億美元，但后來受制于有限的患者數量、高昂的售價以及羅氏的Evrysdi和諾華Zolgensma的競爭，之后銷售額有一定下滑。2024年該藥銷售額16億美元，依然是全球銷售額最高的小核酸藥物。

此外，Ionis在2023年推出的兩個ASO新藥Wainua和Qalsody銷售額也在快速增長。

Ionis還有9個處于臨床后期的管線，涵蓋罕見心臟疾病、遺傳疾病、心血管疾病、腎病、乙肝病毒感染等適應癥。

圖4 Ionis公司后期管線

圖片來源：Ionis官網

近期與小野制藥合作的sapablursen是一種針對真性紅細胞增多癥（PV）的ASO藥物。目前，該藥物正在一項名為IMPRSSION的2期研究中進行評估，用于治療真性紅細胞增多癥（PV）成年患者。

隨著更多新產品的推出，Ionis未來有望走出虧損，實現盈利。

2.siRNA龍頭：Alnylam

小干擾RNA（siRNA）是目前小核酸藥物的另一個主要類型。而Alnylam近乎壟斷了這一領域。

Alnylam成立于2002年，公司開發出了多種遞送技術，包括基于MC3脂質分子的LNP技術、GalNAc偶聯技術等肝臟遞送技術，以及十六烷基(C16)偶聯技術，以鞘內給藥方式嘗試向中樞神經系統和眼部的遞送。

自2018年起，Alnylam以幾乎每年一款的速度快速推進新藥上市。目前已批準上市的6種siRNA藥物中，Alnylam占據了5個。

Alnylam公司的Leqvio（英克司蘭鈉注射液）是銷售額增長最快的小核酸藥物。

該藥是Alnylam和諾華共同開發的一款靶向PCSK9的小核酸藥物，是全球首款用于降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的siRNA藥物，突破了小核酸藥物應用于罕見病的局限，首次成功進軍慢性病領域，具有里程碑意義。

Leqvio目前獲批適應癥為動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）和家族性高膽固醇血癥（FH），前者全球患者約2.4億人，后者全球約3400萬患者，是目前所有上市小核酸藥物中具有潛在患者最多的藥物。該藥2024年銷售額7.54億美元，同比大增114%，正快速邁向“重磅炸彈”藥物目標。

另一方面，Alnylam的自主商業化能力也得到認可，四款自主銷售的siRNA藥物在2024年銷售總計16.46億美元，同比增長33%。公司預計2025年總銷售額將突破20.5-22.5億美元，并將首次實現非GAAP盈利。

其中Amvuttra（vutrisiran）最具潛力，其銷售額在2024年已達到9.7億美元（+74%）。該藥目前僅限于治療遺傳性甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（ATTR）的多發性神經病。而本月又獲批了新適應癥，用于轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性 心肌病 （ATTR-CM）的治療。Amvuttra 的藥物標簽內容顯示，其能夠降低住院率、死亡率以及緊急 心力衰竭 就診的風險，這使其成為該領域的一項重要突破。

據分析人士預測，到2030年，ATTR-CM市場規模將超過 100億美元。輝瑞的 Vyndaqel/Vyndamax 在2024年的銷售額已超過50億美元。Amvuttra的峰值銷售額預計也將達到50億美元，有望推動Alnylam邁向盈利時代。

在研管線方面，Alnylam聚焦TTR淀粉樣變性、心血管疾病和神經科學，擁有眾多高價值管線。

在ATTR淀粉樣變性領域，Alnylam已有Onpattro、Amvuttra兩款上市產品，且在不斷拓展適應癥，又開發了下一代TTR silencer新藥nucresiran，進一步鞏固其在該領域的迭代領先地位，頗有Vertex公司在囊性纖維化領域之姿。

圖5 Alnylam公司在ATTR領域的布局

圖片來源：Alnylam官網

在心血管和代謝領域，Alnylam已有長效降脂藥Leqvio，與羅氏合作的高血壓新藥Zilebesiran預計也將在今年啟動3期臨床。

此外，Alnylam還在開發下一代減重療法。Alnylam通過siRNA沉默ACVR1C（脂肪組織）和INHBE（肝臟），聯合低劑量司美格魯肽可實現長效減重且保留肌肉，計劃2025年推進ACVR1C項目（ALN-2232）至臨床。

本月Alnylam還有一款血友病小核酸藥物Fitusiran將迎來上市審批監管決策，如果獲批，將進一步推動其從研發型Biotech向商業化巨頭邁進。

Fitusiran可降低抗凝血酶水平，從而促進凝血酶生成，重新平衡止血功能并預防出血。Fitusiran的上市申請于2024年5月獲得中國國家藥品監督管理局受理，并于6月獲得美國FDA受理，用于治療血友病A和血友病B患者。

除了Ionis和Alnylam兩大龍頭企業，小核酸領域還有不少優秀公司，例如Arrowhead、Dicerna、Sarepta Therapeutics、WAVE Life Sciences等。國內也有眾多藥企布局小核酸藥物，例如瑞博生物、潤佳醫藥、舶望制藥、海昶生物等。

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結語

在醫藥創新的浪潮中，小核酸藥物以其獨特的優勢和巨大的潛力，在新藥研發中占據了重要地位。隨著技術的發展，小核酸療法逐漸進入黃金時代，從罕見病到慢性病再到更多疾病領域，為患者帶來新的治療選擇和希望，開啟醫藥新時代的輝煌篇章。

參考資料：

1.Ionis and Ono announce global license agreement for sapablursen in polycythemia vera

https://ir.ionis.com/news-releases/news-release-details/ionis-and-ono-announce-global-license-agreement-sapablursen

2.ASO技術：龍頭企業IONIS

https://zhuanlan.zhihu.com/p/675420123

3.核酸紀元|Alnylam研發日：解碼RNAi療法的未來潛能

https://mp.weixin.qq.com/s/4y8ldLtmUew_XOmThYL-xg

4.Ionis、Alnylam公司財報及其他公開資料

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