鋰是宇宙中第三個形成的元素,緊隨氫和氦之后。但現在,新證據將其推上雙相情感障礙的一線治療地位。
目前抗抑郁藥仍是雙相障礙最常用治療,其次是抗精神病藥。而鋰鹽的使用在1980-90年代達到頂峰后,處方量已下降超50%。不過,學界認為鋰鹽可能是雙相的疾病修正劑——不僅能緩解癥狀,更能逆轉部分病理生理過程。這提示早期啟動鋰鹽治療可能改變疾病軌跡。今天我們將審視相關證據(雖非結論性,但極具啟發性)。
2023年國際雙相障礙學會(ISBD)發布《雙相早期干預工作組建議》,建議指出,對于長期預防,指南明確優先推薦鋰鹽,其次是抗驚厥藥,最后是抗精神病藥。
對雙相而言,早期干預意味著針對青少年患者。而現有兒童青少年雙相指南推薦卻與此相反:抗精神病藥對該人群更有效(優于鋰鹽和抗驚厥藥)。矛盾何在?
注意新指南推薦鋰鹽用于長期維持期。急性期試驗中抗精神病藥起效更快(某些試驗顯示療效更優),但長期追蹤顯示鋰鹽治療者功能更優、復發更少。這種差異自1970年代即有文獻記載,且跨越兒童與成人群體。因此,優先推薦抗精神病藥的指南未區分長/短期療效差異——而對雙相(尤其年輕患者)而言,長期管理才是關鍵。
典型鋰鹽應答者特征:教科書式雙相(I/II型皆可),表現為純粹欣快性(輕)躁狂、發作間期完全康復(人格健康)、抑郁繼發于(輕) 躁狂(符合"亢極必衰"規律)。 這類優質應答者共病較少,約占雙相人群1/3。無論病程早晚,他們對鋰鹽反應極佳,常實現零復發。
鋰鹽與其他療法的對比研究
有觀點認為鋰鹽在病程早期使用效果更佳,以下是早期雙相病程中鋰鹽與其他療法的對比研究。
2020年Danella Hafemann團隊追蹤340名雙相兒童10年(非隨機研究)。校正混雜因素后發現:服用鋰鹽者自殺企圖減半,學習/社交功能更佳,抑郁與攻擊行為更少。
2017年Michael Berk團隊填補空白:在61名首發躁狂患者中比較鋰鹽與喹硫平的一年療效。結果顯示鋰鹽在抑郁癥狀、整體功能、認知測試方面更優,腦影像顯示其神經保護作用強于喹硫平,部分差異具臨床顯著性。年輕患者保持穩定的概率,鋰鹽組是喹硫平組的18倍。
目前鋰鹽超越抗精神病藥,但與抗驚厥藥的早期對比如何?2011-2012年Lars Vedel Kessing兩項大型研究追蹤數千名首發雙相住院患者(非隨機)。結果顯示:預防再住院(無論躁狂/抑郁)方面,鋰鹽優于丙戊酸鹽和拉莫三嗪。該模式在多項研究中重現——鋰鹽預防再住院優于抗精神病藥、抗驚厥藥,甚至在單相抑郁中優于抗抑郁藥(但我們僅聚焦雙相早期研究)。
這些系統綜述中最高質量的早發雙相研究,解釋了指南為何推薦早期鋰鹽治療:
鋰鹽的預防性療效證據最充分(維持期21項對照試驗 vs 其他心境穩定劑/抗精神病藥僅1-4項);
對照試驗中鋰鹽預防復發與其他藥物相當;
觀察性數據中鋰鹽顯著更優:9/10大型觀察性研究顯示,雙相患者使用鋰鹽的住院/自殺/復發風險更低。
與其他心境穩定劑相比,鋰鹽可降低全因死亡率
當前證據顯示,鋰鹽在雙相障礙長期治療(尤其早期病程)中可能更具優勢。但原因為何?是否通過生物學機制干預疾病根源或延緩進展?
最引人注目的發現之一是:鋰鹽能在細胞水平平復雙相神經元過度興奮狀態。"過度興奮"直指雙相病理核心。研究使用年輕神經元,提示早期鋰鹽暴露可能在細胞層面修正疾病軌跡——類似飲用含鋰水源人群自殺率/犯罪率/情緒問題更低的現象。該研究手法頗具科幻色彩:從雙相患者皮膚/血液細胞培育多能干細胞(具胚胎特性,可分化任何細胞),進而編程為神經元。
另一機制涉及晝夜節律:行為層面,雙相是節律障礙;基因層面,最接近雙相易感基因的是調控生物鐘的CLOCK基因。鋰鹽可校正這些基因表達,行為層面恢復節律。若患者屬"夜貓子"型(雙相常見),鋰鹽可助其晨間活躍度提升、睡眠節律規整。
第三大機制是神經保護。患者對此尤為關注。多數精神科藥物具神經保護性(苯二氮?類、興奮劑、抗精神病藥除外),但鋰鹽作用更廣——其保護效應遍及全腦,作用通路更豐富。
神經保護或可解釋鋰鹽預防癡呆及改善長期預后的能力。雙相是神經退行性疾病:每次發作如同腦損傷,累積導致認知損害與腦結構退化。部分研究將其生物學效應類比腦加速老化,而鋰鹽具抗衰老特性——隨年齡增長,DNA端粒(如古籍頁邊)逐漸崩解,鋰鹽可延緩端粒老化。這或部分解釋其長期獲益與抗死亡效應。
2005年牛津大學分析鋰鹽隨機對照試驗發現:除降低自殺率外,全因死亡率亦下降。2015年兩項大型研究再現此現象,排除自殺因素后,鋰鹽組死亡率仍低于其他藥物。需知雙相主要死因并非自殺,而是卒中與癌癥——雙相患者平均早逝10年主因即此類軀體疾病。鋰鹽可使癌癥風險降低30%,且與拉莫三嗪同為不增加卒中風險的心境穩定劑(部分研究顯示其具預防作用)。
一項最大規模研究(250萬人群,聚焦首發躁狂患者)證實鋰鹽延長壽命效應:經統計敏感性分析,鋰鹽是唯一在全因死亡率(非僅自殺)方面具穩健保護作用的藥物。
許多精神科醫生因擔憂安全性規避鋰鹽。但若以死亡率為終極安全指標,最新丹麥全國研究(600萬人群,10年追蹤)顛覆認知:除甲狀腺功能減退風險較高外,鋰鹽與抗驚厥藥(包括中性安全的拉莫三嗪)在腎臟/心臟等所有醫學結局上無差異。類似研究顯示鋰鹽與丙戊酸鹽腎臟問題發生率相同。綜合來看,除鋰鹽致甲減外,各類心境穩定劑醫學風險趨同。需注意:血鋰濃度超標者腎臟問題風險升高,但維持血鋰≤0.8mmol/L時多數研究未見腎損害。
現有臨床、生物學、流行病學證據均指向同一結論:雙相早期啟用鋰鹽,患者有望延長穩定期與壽命,并在生物學層面逆轉部分致病機制、延緩神經退行。這看似理想方案,但實踐如何?指南雖推薦鋰鹽一線使用,僅1/13患者初始治療獲處方(數據來自20年前,現況或更糟)。
理想情況下,躁狂患者應被及時識別并首選鋰鹽治療。現實中,僅1/3初診患者被準確診斷,其中1/13獲鋰鹽處方——即僅1/40雙相患者接受理想治療。建議:使用快速情緒篩查→診斷訪談→考慮鋰鹽。若擔憂患者接受度,可從低劑量起始(300mg甚至150mg/周),逐步滴定至900mg后檢測血藥濃度。多數維持0.6-0.8mmol/L,躁狂急性期目標0.8-1.0mmol/L,穩定數月后回調至維持范圍。
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