李昀 | 撰文

吳妮 | 編輯

經歷了2024年一系列密集的出海交易，“對外許可收入”已經成為本年報季的看點之一。不僅是一些biotech扭虧為盈的最大功臣，對于恒瑞等大藥企來說也是錦上添花。

2024年，恒瑞的許可收入超過27億，占營業收入接近10%。但對于這艘正穩步回升的巨輪來說，許可收入還沒有蓋過藥品銷售收入的風頭。

2024年恒瑞營業收入279.85億元，同比增長22.63%；歸屬于上市公司股東的凈利潤63.37億元，同比增長47.28%。其中創新藥銷售收入達138.92億元（含稅，不含對外許可收入），同比增30.60%，占總銷售收入（不含對外許可收入）一半以上。

所以，對于BD，恒瑞更看重的是它作為出海方式的戰略意義。

恒瑞從去年開始BD轉舵，首批Newco出海的管線HRS-7535、HRS9531、HRS-4729均為GLP-1類創新藥。在此之前，還有皮膚類新藥JAK1抑制劑SHR0302外用劑型、呼吸類新藥TSLP單抗SHR-1905均完成海外授權，也算是走出了一條除腫瘤外最寬闊的出海路。

2025年，恒瑞在慢病領域的出海探索還在繼續。

就在上周，恒瑞的一起BD大單引發業界關注：公司將Lp(a)口服小分子抑制劑HRS-5346許可給默沙東，獲得了2億美元首付款和最高17.7億美元的里程碑付款。

受此消息振奮，上周一整周恒瑞股價不斷攀高。從44.3元上升至48.6元，上漲接近10%。

市場之所以興奮，除了交易額高以外，靶點本身較為陌生也是關鍵因素。雖然一些MNC在此靶點的臨床階段已進入三期，但目前全球還沒有相關藥物獲批。適應癥切入的又是心血管疾病這一大市場，新靶點+患者基數大正是重磅藥物的特征所在。

事實上，MNC在去年就充分展現了對該靶點的興趣。10月，石藥集團和阿斯利康就Lp(a)口服小分子抑制劑YS2302018達成合作。阿斯利康支付了1億美元首付款，最高里程碑付款可達19.2億美元。

“兩筆BD的交易額都很不錯，最重要的原因還是該靶點的全球管線比較少。”一名關注慢病領域的投資人說到。除了以上兩家龍頭外，國內有Lp(a)管線的還有舶望制藥。

去年開年，舶望制藥就向諾華授權多項siRNA藥物，其中包括：一項1/2a期心血管管線的海外權利、一項1期心血管管線的全球權利、以及不超過兩個其他靶點心血管管線的選擇權。公司獲得了1.85億美元的首付款以及最高41.65億美元的潛在里程碑付款。

業內人士猜測，這次交易中就包括了公司的Lp(a)靶點管線。雖然潛在里程碑付款很可觀，但交易包的首付款卻差了一截。據上述投資人分析，雖然兩款藥物的技術路線不同，但價格的主要差異應該體現在臨床進度上。

“恒瑞的臨床二期都已經公示了。小公司和大公司拼速度，主要在于臨床早期；否則越到后面速度差得越大，在想追就追不上了。”

當然，投資界對此次恒瑞的交易不止著眼于交易額或新靶點上。而在于既然恒瑞能把慢病這條路走通，是否意味著該領域BD成功率正在提升？恒瑞的成功經驗是否具有普遍意義？

大額交易后的邏輯

高價交易的原因，除了上述提到的全球管線池較少、物以稀貴以外，還在于Lp(a)靶點藥物對一些MNC的重要戰略意義。

“這個靶點也是在最近兩年內重新回到人們視野的。”一名BD從業者說到。“其實Lp（a）對心血管病的影響早就有了研究。只不過這兩年隨著GLP-1大火，大家都想做升級版本的。于是開發一些心血管病靶點來做聯用，成為了一種新思路。”

Lp(a)靶點藥物和GLP-1的關系比較間接，市場上的方案主要是通過PCSK9抑制劑產生關聯。目前，發起Lp（a）藥物交易動作的MNC，幾乎都有自己的GLP-1管線。

其中，和石藥達成交易的阿斯利康在心臟代謝類藥物上版圖很大。公司在GLP-1這條路上走得步伐很大，但繞了不少彎路。2023年，阿斯利康因未能達到臨床目標接連放棄了兩款GLP-1管線。目前，公司與誠益生物合作獲得的AZD5004已經注冊了2b臨床，預計2025年底完成。

去年，公司透露，將計劃將其口服GLP-1療法AZD5004與口服PCSK9 抑制劑AZD0780聯用，用于進一步降低高風險心血管疾病的發生潛力。而PCSK9 抑制劑和Lp（a）靶點藥物在適用人群上重疊程度較高，在改善血脂的效果上也有彼此增強的作用，因此也是很有潛力的產品組合。

和阿斯利康相比，在GLP-1領域已經占城為王的禮來，在Lp(a)靶點藥物的開發上也要更為順利。去年11月，禮來公布的中期數據顯示，在60毫克劑量下，候選藥物muvalaplin與安慰劑相比使Lp(a)水平降低了81.7%。LeerinkPartners也指出該藥具有成為“超級重磅炸彈”藥物的潛力。

其實，即使不考慮GLP-1相關市場，聯用可能性更大的PCSK9 抑制劑市場，前景本身也很不錯。安進的PCSK9抑制劑Repatha已獲得FDA批準，可用于治療某些家族性高膽固醇血癥患者，以及降低心血管疾病患者發生不良心血管事件的風險。該藥物去年的銷售額為 22.2億美元，同比增長36%左右。

恒瑞在PCSK9抑制劑和Lp（a）靶點藥物聯用可能性上，也探索出一些初步證據。公司的 PCSK9抑制劑瑞卡西單抗的REMAIN系列研究表明：藥物在降低Lp（a）水平上效果顯著。——這也許正是阿斯利康愿意買單的原因。

“GLP-1藥物雖然是從肥胖癥領域火起來的，但是它帶動了整個業界對于心血管獲益的關注，成為了一個新的技術開發方向。”上述BD從業這樣總結到。

Lp(a)靶點藥物雖然和GLP-1可聯用證據少，但想象空間巨大；它和PCSK9 抑制劑的可聯用證據較多，而后者也在最近幾年取得了不錯的市場成績——這也許可以解釋本次恒瑞BD高昂的交易額。

有限的名額

在弄清大額交易背后的邏輯后，結論便也呼之欲出了：不是所有公司都能成為恒瑞，也不是所有管線都能在這條BD賽道上贏下這么多。

恒瑞在心血管疾病領域的布局長線且深厚。上述PCSK9抑制劑已經在今年年初獲批上市。雖然更早上市的同類藥物還有信達的托萊西單抗和君實的昂戈瑞單抗，但這兩家公司都沒有相關的Lp(a)靶點類管線。

“恒瑞的特點就是，在速度和寬度上，會做一個不錯的平衡。它的藥速度可能不是第一，但肯定是前三的。同時管線數量和資產組合又比別人多。這種布局其實特別適合出海。”上述投資人分析到。

一般的biotech必然無法在管線體量上和恒瑞競爭。那么他們的速度，是否還趕得上這波慢病出海的潮流？

“從廣泛的慢病領域來說，機會還有很多。但就GLP-1相關而言，其實再做出漂亮BD的概率每年都在快速遞減，已經很有限了。”上述投資人說到。

其根本邏輯是：MNC即使再闊綽，也要考慮license in的投資回報比。從目前的投入程度來說，已經離天花板越來越近。據行業知名媒體GlobalData統計，2019 年至 2024 年，圍繞 GLP-1藥物許可交易總金額超122億美元，在這期間授權金額增長了595%。單單 2024年，全球范圍內就已達成超62億美元的交易額。2025年，這個數字還有希望攀升。

可以說，雖然目前GLP-1相關交易依然如日中天，但距離紅利期的尾聲也不會太遠了。未來，隨著一批批臨床關鍵數據出爐，競爭格局會趨于穩定化，MNC買手們也會逐漸收手。

當然，這并不意味著慢病領域的紅利到頭。和代謝疾病一樣新興市場廣闊的還有自免領域。背后的BD機會在于，一些大藥的專利逐漸到期：比如銷售額為 103.61 億美元的烏司奴單抗和銷售額43.4億美元的奧馬珠單抗，自免競爭格局被重新洗牌，給了新藥更多的機會。

和代謝類疾病相比，自免領域的治療手段較少，臨床需求滿足更不充分，屬于技術藍海。這也意味著：公司很容易靠著一些新的技術路線沖出來，對公司的整體實力和積淀要求相對較低。

最近最成功的案例，當屬先聲藥業與艾伯維就SIM0500（BCMA x GPRC5D x CD3三特異性抗體）達成許可選擇權協議，獲得最高10.55億美元潛在付款，也刷新了臨床前國產自免新藥 BD 總金額最高紀錄。

雖然慢病涵蓋的領域廣泛，但除去代謝、自免類適應癥外，其他細分領域相對市場較小。國內biotech雖然偶有出海案例，但相對而言數量不多、成交額較小、關注度較低。比如在腎病領域，最近兩年討論度比較高的似乎只有諾華去年收購相關企業信瑞諾醫藥這一件事。

這種現象也是中國創新藥發展的通病。和美國相比，中國biotech企業更偏向在有限的賽道內卷，而在非超級品種上選擇放手。

作為公司戰略而言，先拿下大適應癥在市場在站穩腳跟的想法當然無可厚非；但是如果放到出海BD的語境下，這種思路往往會和交易市場之間產生錯位。

以神經系統類藥物舉例：根據Pharmaprojects的數據，2024年該領域全球研發管線數量平均增長7.5%，在總量上僅次于抗腫瘤領域和生物技術領域，位于第三。高于消化/代謝類領域。而中國創新藥BD，去年幾乎在這一項上毫無斬獲。

中國慢病BD在神經系統類藥物上的空白背后，有一些原因：和腫瘤相比，許多神經系統相關疾病的成因較為復雜，致病機理不夠明確，臨床失敗率較高。中國創新藥在該領域BD競爭力較差，可以歸咎于國內的學術與產業之間轉化率不高；同時在資本偏好上，和美國相比，更傾向于開發風險相對低、周期相對短的管線與賽道。

這種局限不僅讓企業們在寒冬下錯失了一些寶貴的交易機會，也讓國內市場格局逐漸對自己不利。2024年，大部分在中國上市的重量級神經類新藥都來自MNC：比如在治療早期阿爾茨海默癥上，就有衛材與渤健合作開發的侖卡奈單抗注射液和禮來的多奈單抗注射液。

也許，在慶祝恒瑞搞定高額交易之余，業界更需要的是將格局打開：不僅看到我們已經獲得的，還要看到我們失去了什么樣的機會。

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