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Metabolic Analysis of the Mode of Action and Mode of Resistance for Novobiocin inStaphylococcus aureus抗生素耐藥性研究發現：揭示金黃色葡萄球菌對 Novobiocin 的抗性機制

作者：Weile Xie , Dan Luo , Zhe Wang

在抗生素耐藥性不斷升級的全球性危機之中，金黃色葡萄球菌（

Staphylococcus aureus

研究亮點：

1.解析Novobiocin的耐藥機制

研究團隊通過實驗室進化（Adaptive Laboratory Evolution, ALE）方法，成功誘導金黃色葡萄球菌對 Novobiocin 產生耐藥性，并利用全基因組測序鑒定出耐藥菌株基因組中

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2.耐藥突變的“代價”

盡管耐藥菌株對 Novobiocin 具有較高的耐受性，但研究發現它們的生長速度變慢，凝固酶活性下降，表明耐藥性可能會帶來一定的生理成本（fitness cost)。此外，耐藥菌株對其他抗生素（如氨芐青霉素、四環素、夫西地酸）的敏感性提高，而對頭孢氨芐、利奈唑胺和利福平的耐受性增強，這表明

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圖1. 金黃色葡萄球菌新生霉素的適應性實驗室進化（ALE）及進化株的初步生物學研究

3.耐藥菌株的代謝重編程

代謝組學分析發現，耐藥菌株在嘌呤和嘧啶代謝、氨基酸合成等代謝途徑上發生了顯著變化。這些調整有助于耐藥菌維持生長，并提高對抗生素壓力的適應能力。

圖2. 祖先和進化株N10在新生霉素處理前后代謝產物的主成分分析。

圖3. 祖先和進化株N10在新生霉素治療或未治療之間的重疊和特異性代謝反應。

圖4. 祖先和進化株N10對新生霉素的重疊和特異代謝組學反應。

研究意義：

1.拓展對抗生素作用機制的理解

研究表明，Novobiocin 通過抑制DNA解旋酶B（gyrB）影響細菌生長，但其耐藥性不僅僅由目標蛋白的突變決定，還涉及全局代謝的重塑。這為未來開發聯合代謝抑制劑提供了新的思路。

2.提供新型抗感染策略

研究發現，耐藥菌株在糖酵解、輔酶A代謝、ABC轉運蛋白等途徑上發生了顯著變化，這些代謝途徑可能成為潛在的耐藥靶點。未來，針對這些關鍵代謝通路設計代謝抑制劑+抗生素組合療法，或許可以更有效地對抗耐藥細菌。

通訊作者簡介：

王哲 副教授

上海交通大學農業與生物學院博士生導師，課題組長。上海市獸醫生物技術重點實驗室副主任。主要從事結核分枝桿菌、非結核分枝桿菌、金黃色葡萄球菌等人獸共患致病細菌學研究，以及流行性腹瀉病毒、杯狀病毒等病毒學研究。團隊研究重點聚焦在病原微生物的生長代謝調控機理，微生物-宿主互作機制，耐藥性發現，抗菌/抗病毒藥物及疫苗研發等。先后承擔了國家自然科學基金和國家重點研發計劃等課題多項。在

PNAS, Nature Microbiology, Nucleic Acids Research, Genome Biology and Evolution, MBio, ACS Infectious Diseases, Vaccine, Biochemistry

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Citation:

Xie WL, Luo D, Wang Z. Metabolic Analysis of the mode of action and mode of resistance for novobiocin in Staphylococcus aureus.

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https://www.scienceopen.com/hosted-document?doi=10.15212/ZOONOSES-2024-0035

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