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編者按：染色體不穩定性（CIN）是癌細胞的一個普遍特征，這一特性不僅驅動了腫瘤的異質性和進化，也成為了其特有的弱點。然而，盡管這一特性在癌癥生物學中具有重要意義，其在臨床治療中的應用潛力尚未得到充分開發。近期，來自Volastra Therapeutics的研究團隊在《自然-通訊》（

Nature Communications

KIF18A：癌癥治療潛在靶點

在細胞分裂過程中，遺傳物質的精確分離對生物體的生存至關重要。然而，染色體分離錯誤會導致遺傳物質分配不均，這種現象被稱為染色體不穩定性（CIN）。CIN在大多數人類癌癥中普遍存在，與多種實體瘤和血液腫瘤的發生發展密切相關。具體而言，CIN不僅增加了腫瘤的異質性，還可能導致腫瘤對標準治療藥物產生耐藥性，并促進癌癥的轉移進程。因此，開發針對CIN的治療策略具有重要的臨床意義，不僅有望延長患者的生存期，還可能通過克服藥物耐藥性為癌癥治療帶來廣泛的益處。

在這項研究中，研究人員利用癌癥依賴性圖譜（DEPMAP）數據庫，對細胞系的CIN進行量化并分級。基于這一分析，研究團隊發現，KIF18A在高CIN細胞中表現出更高的必需性。結合本研究的數據以及既往發表的機制研究和實驗證據，KIF18A被確立為CIN相關癌癥的潛在治療靶點。

為了評估CIN細胞對KIF18A的依賴性，研究人員構建了CIN細胞系模型，并且敲除了KIF18A。實驗結果顯示，KIF18A缺失顯著抑制了高CIN細胞的增殖，且這種抑制作用在高CIN細胞中更為明顯。這一結果與DEPMAP數據庫的分析一致，進一步證實了高CIN細胞對KIF18A缺失的高度敏感性。

為了驗證這一發現的普適性，研究人員在乳腺癌細胞系中進行了進一步實驗。結果表明，在不同CIN水平的乳腺癌細胞中，降低KIF18A表達均能抑制細胞增殖，且抑制程度與細胞的CIN基線水平呈正相關。在高CIN水平的乳腺癌細胞中，KIF18A敲低不僅顯著抑制細胞增殖，還導致G2/M期細胞比例增加。這些數據表明，細胞通過在有絲分裂期停滯來響應KIF18A的缺失。

圖片來源： 123RF

為了進一步評估KIF18A在腫瘤生長中的作用，研究人員將表達對照質粒或KIF18A shRNA質粒的腫瘤細胞植入免疫缺陷小鼠體內，這些腫瘤細胞分別接受或不接受強力霉素（Dox）處理。實驗結果顯示，與植入轉染對照質粒的細胞或未接受Dox處理的小鼠相比，經Dox處理且KIF18A shRNA誘導的腫瘤細胞的生長顯著延遲。此外，對腫瘤樣本的分析證實了KIF18A的有效敲低。這些體內實驗結果表明，CIN腫瘤細胞在體內生長過程中高度依賴KIF18A，進一步支持了KIF18A作為CIN相關癌癥治療靶點的潛力。

VLS-1272：新型KIF18A靶向抑制劑

為了進一步評估KIF18A作為治療靶點的潛力，研究人員開發并運行了一個高通量篩選平臺，旨在尋找能夠抑制KIF18A的ATP酶活性的小分子化合物。通過對一個包含5萬種類先導化合物的庫進行篩選，研究人員重點針對KIF18A馬達結構域（氨基酸1-374）的微管依賴性ATP酶活性進行抑制劑的篩選。經過多輪藥效學和藥代動力學性質的優化，最終獲得了候選化合物VLS-1272。

▲VLS-1272的分子結構（圖片來源：參考資料[1]）

VLS-1272具有一系列優異的特性，包括口服生物利用度高、效力強、非ATP競爭性、微管依賴性以及對KIF18A的高度選擇性（相較于其他驅動蛋白）。該化合物能夠強效抑制KIF18A的ATP酶活性，并阻止KIF18A在有絲分裂紡錘體上的轉移，從而導致染色體集合缺陷、誘導有絲分裂停滯與細胞死亡。這些作用機制表明，VLS-1272是一種具有潛力的KIF18A靶向抑制劑，為CIN相關癌癥的治療提供了新的方向。

基于在100多種癌細胞系中對VLS-1272的分析結果，VLS-1272展現出對CIN癌細胞的特異性抑制作用，這一特性顯著區別于其他處于臨床開發階段的抗有絲分裂藥物。在腫瘤異種移植模型中，VLS-1272治療誘發了顯著的有絲分裂缺陷，并以劑量依賴的方式抑制了腫瘤生長。研究人員進一步證明，無論是通過遺傳學手段敲低KIF18A，還是通過藥物抑制其活性，均能有效抑制腫瘤生長。這些數據共同揭示了KIF18A抑制劑在臨床治療中的潛在價值。

綜上所述，本研究揭示了KIF18A抑制劑通過靶向CIN來抑制腫瘤生長的新策略。作為一種廣泛存在于惡性腫瘤中的特征，CIN通過克隆異質性驅動癌癥轉移并加速耐藥突變演化。靶向抑制KIF18A能夠選擇性清除具有高水平CIN的腫瘤細胞，破壞其適應性生存優勢，從而延緩耐藥表型產生。作為一款新型KIF18A抑制劑，VLS-1272在臨床前模型中展示出了顯著的抗癌效力。其獨特優勢在于不影響T細胞增殖，這為其與免疫檢查點抑制劑的聯合應用提供了可能。展望未來，研究人員將進一步探索KIF18A抑制的臨床潛力，為CIN相關癌癥的治療開辟新的方向。

參考資料：

[1] Phillips, A.F., Zhang, R., Jaffe, M. et al. Targeting chromosomally unstable tumors with a selective KIF18A inhibitor.

Nat Commun

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